Proceso multifactorial consistente en la formación de unas lesiones fibrosas con unos depósitos de lípidos en las arterias desarrollado como consecuencia de una






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fecha de publicación01.01.2016
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Bioquímica 24

ATEROESLEROSIS
Proceso multifactorial consistente en la formación de unas lesiones fibrosas con unos depósitos de lípidos en las arterias desarrollado como consecuencia de una reacción inflamatoria, crónica y proliferativa.

Los vasos afectados son de calibre medio o grande: arco aórtico, ramificación de las ilíacas, coronarias, carótidas, cerebrales, etc…

La ateroesclerosis es un proceso multifactorial con componentes genéticos: multigénico, varios loci están implicados; ambientales: hábitos alimenticios, vida sedentaria,…
FACTORES GENÉTICOS

  • Niveles elevados de LDL y VLDL: estudios epidemiológicos y estudios en modelos animales. Efecto beneficioso de la reducción del colesterol circulante.

  • Niveles reducidos de HDL: estudios epidemiológicos y estudios en animales.

  • Niveles elevados de lipoproteínas: estudios epidemiológicos y estudios en modelos de animales, con resultados contradictorios.

  • Niveles elevados de homocisteína: estudios epidemiológicos y homocistinuria que cursa con enfermedad oclusiva precoz y severa.

  • Historia familiar: estudios epidemiológicos, con todos los demás factores de riesgo controlados. Existe un factor familiar de riesgo indicando que el componente genético puede llegar a ser hasta del 50%.

  • Diabetes y obesidad: estudios epidemiológicos y estudios en modelos animales.

  • HTA y niveles elevados de factores hemostáticos: est. epidem. muestran asociación con niveles elevados de fibrinógeno, inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 y con la reactividad plaquetaria.

  • Depresión: est. epidem.

  • Género MASCULINO: para edades < 60, los varones desarrollan enf. oclusiva con doble de frecuencia que las mujeres.

  • Inflamación sistémica: enfermedades inflamatorias con niveles elevados de proteína C reactiva (artritis reumatoide) se asocian con mayor predisposición.

  • Sme metabólico: diversas alteraciones metabólicas acompañadas de resistencia a la insulina parecen ser un factor de predisposición.


FACTORES AMBIENTALES

  • Dieta rica en grasas: estudios epidemiológicos y de migración de poblaciones muestran una clara asociación con el estilo de vida y la dieta. Una dieta rica en grasas y colesterol es generalmente requerida para la inducción de ateroesclerosis en los modelos animales.

  • Fumar: alta asociación en estudios epidemiológicos. Dejar de fumar disminuye el riesgo.

  • Niveles bajos de antioxidantes: estudios clínicos con antioxidantes no son concluyentes. Antioxidantes solubles en lípidos (vitamina E) protegen los modelos animales de ateroesclerosis.

  • Agentes infecciosos: estudios epidemiológicos sugieren agentes infecciosos. Ahora CLAMIDIA PNEUMONIAE. Estudios preliminares en animales sugieren que tb pueden ser predisponentes.


EXISTEN CUATRO MECANISMOS PATOLÓGICOS EN LA ATEROESCLERORIS
1-Disfunción de la célula endotelial

2-Oxidación de LDL

3-Hiperactividad plaquetaria

4-Respuesta inflamatoria inmune

Fases en el desarrollo de la placa de ateroma





  • Daño endotelial

  • Extravasación de LDL oxidada a zona subendotelial

  • Captación de LDL modificada por los monocitos extravasados (macrófagos)  células espumosas  formación de la estría grasa o lipoidea.

  • Liberación de factores de crecimiento y citoquinas por los macrófagos y otras células

  • Proliferación del músculo liso  engrosamiento de la íntima  formación de la placa fibrosa.

  • Adherencia plaquetaria  producción de trombos y hemorragias.



Hasta que se organiza el trombo todo el proceso es reversible.
LOS ATEROMAS SE DESARROLLAN LENTAMENTE (PODEMOS CLASIFICAR 6 FASES DE EVOLUCIÓN)

Fases I, II y III: no existe restricción de flujo ni aumento de turbulencias (flujo laminar). REVERSIBLE.

Fases IV, V y VI: formación de depósitos extracelulares de lípidos, proliferación del músculo liso, depósito de colágeno, mineralización, macrófagos espumosos y trombos. Progresivamente más IRREVERSIBLE.

INICIACIÓN DE LA LESIÓN: PÉRDIDA DE LA INTEGRIDAD DEL ENDOTELIO


  • El endotelio tiene unas uniones intercelulares que mantienen una permeabilidad selectiva, y constituye una barrera entre la sangre y los tejidos.

  • Cuando el flujo es laminar y uniforme, las células endoteliales son elipsoides y están alineadas en la dirección del flujo.

  • Cuando el flujo pasa de laminar a turbulento (lo que ocurre en las zonas de ramificación o curvatura de los vasos), las células endoteliales cambian a formas poligonales (el simple hecho de que el flujo sea turbulento es capaz de alterar incluso el fenotipo celular), favoreciéndose así un aumento de la permeabilidad vascular a macromoléculas como LDL. El flujo turbulento puede incluso provocar la translocación del factor de transcripción NFKB (NF kappa B) al núcleo.


TRANSPORTE DE LDL Y MODIFICACIÓN


La LDL que se extravasa queda atrapada en la matriz extracelular de la íntima arterial. Cuanto mayor sea su concentración en sangre, más LDL se transvasa.

Además de LDL, se transvasan otras lipoproteínas que contienen ApoB como lipoproteína (a). Esta última, que contiene ApoB y lipoproteína (a), es altamente aterogénica.

OXIDACIÓN DE LDL
El grado de oxidación va desde la formación de LDL mínimamente oxidada a la forma altamente oxidada, que contiene modificaciones no sólo de los lípidos sino también de la ApoB.

En el proceso de oxidación inicial intervienen:

    • 15-lipooxigenasa (12, 15-LO, activada por la LDL extravasada), que introduce O2 molecular en los dobles enlaces de los ácidos grasos insaturados, transformándolos en polienoles (que son ROS: Reactive Oxygen Species) como HPETE (hidroxiperoxieicosatetranoicos).

    • NO: como mecanismo de defensa ante el aumento de la permeabilidad del endotelio, éste responde aumentando la expresión de genes endoteliales como el de la NO sintetasa endotelial (NOSe), aumentando así el NO (vasodilatador y antihipertensivo). En cambio, la producción de NO a través de NOSi (inducida), mucho más potente y con capacidad antimicrobiana, tiene un efecto aterogénico por modificación por nitración de LDL. En contraste, el ratón knock-out (KO) de NADPH oxidasa (pgp91-phos) no parece proteger, indicando que esta vía antimicrobiana de los macrófagos no parece jugar un papel importante.


De esta forma se produce la primera modificación de la LDL transvasada, que da lugar a la LDL mínimamente oxidada.
La HDL, que también se transvasa, además de por su función de sacar colesterol de las células y llavarlo de nuevo al hígado, tiene un efecto protector gracias a la asociación con esta lipoproteína de una esterasa (paraoxonasa PON-1, contrarresta el efecto oxidativo sobre los lípidos de la HDL porque los hidroliza) que puede degradar ciertos fosfolípidos oxidados (libera a la LDL de los ésteres de ácidos grasos que están oxidados, inhibiendo así el paso de LDL a LDL mínimamente oxidada). El ratón KO de PON-1 desarrolla más ATC.

REACCIÓN INFLAMATORIA INICIAL


La ATC se caracteriza por una reacción inflamatoria en la que participan macrófagos y Linfocitos T, pero no neutrófilos.
LDL mínimamente oxidada produce los siguientes efectos sobre el endotelio:

  • Inhibición de la producción de NO.

  • Activación de la expresión de moléculas de adhesión:

    • selectinas, que se unen a los proteoglicanos de superficie de los leucocitos, produciendo el primer paso de adhesión. El KO de P y E-selectina reduce en un 40-60% la ATC en un background de ApoE -/-.

    • V-CAM e I-CAM, que son las responsables de la fijación de los leucocitos por unión a las integrinas. El KO de I-CAM resulta en una reducción de la ATC (combinado con ApoE -/-). KO sistémico de V-CAM es inviable.




  • Activación de la producción de MCP-1 y M-CSF: el factor quimiotáctico MCP-1 se une a su receptor en macrófagos (CCR-2; el KO de CCR-2 hace que la lesión de ATC se reduzca), favoreciendo la transvasación de los mismos (se atrapan monocitos circulantes y se extravasan). El M-CSF, que se une a su receptor, promueve la diferenciación (paso de monocito a macrófago) y proliferación. Los macrófagos producen citoquinas, proteoglicanos y más M-CSF, haciendo así que el ciclo se mantenga.


Los efectos de LDL mínimamente oxidada sobre el endotelio se deben a la activación de NFKB:


  • NFKB es un factor de transcripción que responde a linfoquinas (IL-1, TNF-) y, de forma inspecífica, al estrés (paso de flujo laminar a turbulento).

  • Por estas señales se forma en el citoplasma el complejo proteico IKK (subunidades ,  y ) = kinasa activada.

  • Esta kinasa fosforila a IKb (p65-p50).

  • IKb (p65-p50) fosforilado es ubiquitinado por la -TrCP.

  • El proteosoma 26S libera del Ikb al factor p65-p50 (= NFKB), que pasa al núcleo y activa la expresión de diversos genes: de moléculas de adhesión (E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1), factores de coagulación (factor tisular), citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF-) y del propio Ikb.


PROGRESIÓN DE LA LESIÓN ATEROESCLERÓTICA: FORMACIÓN DE LAS CÉLULAS ESPUMOSAS
El siguiente paso es la oxidación completa de LDL para formar los macrófagos espumosos.
1.OXIDACIÓN COMPLETA DE LDL
LDL mínimamente oxidada es oxidada completamente por una serie de mecanismos, incluyendo modificaciones enzimáticas:


    • ROS: los macrófagos activados producen especies de oxígeno reactivas, como superóxido.

    • Mieloperoxidasa (capta H2O2), que produce especies reactivas muy potentes, como ácido hipocloroso y radicales tirosilo.

    • Esfingomielinasa, que degrada la esfingomielina de las LDL provocando su agregación.

    • SPLA2, que degrada los fosfolípidos (en la posición 2 de los fosfolípidos están los ácidos grasos insaturados), promueve la oxidación de LDL. El transgénico de SPLA2 muestra aumento de ATC.


2. CAPTACIÓN DE LA LDL OXIDADA POR LOS MACRÓFAGOS

LDL oxidada no se une al R-LDL (no es reconocida por el receptor), sino que se une a receptores distintos, entre los que están LPR (relacionado con el receptor de lipoproteínas) y los scavengers receptors, de los cuales los más importantes son CD36 (molécula de activación de células blancas) y SR-A (scavenger receptor A). La expresión de estos receptores en la superficie celular está bajo el control del factor de transcripción PPAR (regula positivamente la expresión de CD36, por tanto entra más LDL oxidada) y de las citoquinas IFN- y TNF-. El control del FT se produce por la unión directa de productos de la oxidación de LDL, como 9-HODE Y 13-HODE (rosiglitazonas), creándose un ciclo vicioso de recaptación de LDL oxidada y formándose, por tanto, la célula espumosa. Los receptores LPR, CD36 y SR-A funcionan al contrario que R-LDL: cuanto más colesterol hay en el citoplasma más se potencia su expresión.

El PPAR necesita la presencia de otro FT, el RXR (receptor del ácido retinoico), para formar un dímero. La unión a estos FT de los ligandos correspondientes provoca un aumento de transcripción de los receptores de LDLox. El ligando natural de PPAR es 13-deoxi-12,14 (protaglandina J2). 9-HODE y 13-HODE son drogas (rosiglitazonas) que también activan a PPAR.
El colesterol introducido en el macrófago por los scavengers receptors es colesterol libre y esterificado que es hidrolizado en los lisosomas. El colesterol libre puede ser reesterificado (por acción de la acil-CoA colesterol aciltransferasa = ACAT-1) y almacenado en gotas en el interior del macrófago. Este proceso da lugar a la formación de células espumosas.
La lesión sigue progresando. Se generan señales que hacen que las células de músculo liso rompan la membrana basal, pasen a la íntima y comiencen a proliferar (matriz extracelular mucho más densa).
SALIDA DEL COLESTEROL DEL MACRÓFAGO
El macrófago dispone de dos vías fundamentales para deshacerse del acúmulo de colesterol:


    • transformación del colesterol en una forma más soluble por acción de 27- colesterol OHasa.

    • donación del colesterol a través de la membrana a las HDL: receptor ABC A1 manda el colesterol fuera de las células y lo envía a las HDL. Este es el mecanismo mayoritario.


Este papel de HDL de transporte reverso de colesterol es esencial, y explica por qué el riesgo de ATC está inversamente relacionado con los niveles de HDL. Sin embargo, la delección de ApoA1 en ratón no es suficiente para promover ATC, sino que requiere además una dieta rica en colesterol. Los macrófagos también secretan ApoE, contribuyendo a la formación de HDL.

La clave de cómo se produce el flujo de colesterol hacia fuera de las células proviene del estudio de unas familias con Enfermedad de Tangier, que cursa con niveles muy bajos de HDL y acumulación de colesterol en los macrófagos. Estos pacientes tienen un déficit en un transportador de la familia ABC (ATP binding cassette, de la misma familia que el CFTR y del canal de Cl- de la FQ). Estos transportadores son capaces de donar colesterol celular a las HDL. Probablemente, la variabilidad de este transportador de colesterol explica los diferentes niveles de HDL de la población.

TRANSPORTE DE COLESTEROL DE LAS CÉLULAS PERIFÉRICAS AL HÍGADO
Una vez que el colesterol es tomado de las células periféricas por las HDL, se esterifica por la lecitina-colesterol-aciltransferasa (LCAT). Posteriormente, HDL puede intercambiar ésteres de colesterol con otras lipoproteínas circulantes (VLDL y LDL) mediante la CETP (colesterol ester transfer protein  proaterogénica = vuelta al ciclo).

Finalmente, las HDL son aclaradas por el hígado vía receptor SR-B1. La importancia de este receptor viene demostrada porque el KO de SR-B1 tiene más ATC, y la sobreexpresión reduce el desarrollo de ATC. Este es el mecanismo por el cual las HDL nos protegen de ATC (circuito antiaterogénico).
PAPEL DE LOS LINFOCITOS
Los LT no son requeridos para el inicio de las lesiones, sino para la progresión. La respuesta inflamatoria tiene efectos pro y antiaterogénicos:


  • LT CD4 Th1 producen aumento de IFN-:

    • Efectos anti-aterogénicos: disminución de la expresión de SR en macrófagos, disminución de la síntesis de colágeno e inhibición de la proliferación de músculo liso.

    • Efectos pro-aterogénicos: aumento de la producción de citoquinas por los macrófagos y aumento de la expresión de MHC clase II.




  • LT CD4 Th2 producen aumento de IL-4 e IL-10:




    • Efectos anti-aterogénicos: IL-4 inhibe las acciones de INF y de efectores Th1.

    • Efectos pro-aterogénicos: IL-4 induce la 15-lipooxigenasa (15-LO) e IL-10 regula la respuesta.


Pero, ¿cuál es el antígeno frente al que se activan LT CD4?

LDLox es un inmunógeno dominante, y alrededor del 10% de los CD4 que se obtienen de carótidas ateroescleróticas responden a LDLox, que son IgM y que bloquean la unión de LDLox a los macrófagos. Su secuencia es 100% homóloga con los Ac T15, que van dirigidos contra la fosforilcolina. Estos Ac, que son naturales en el ratón y le protegen de la infección por S. Pneumoniae, se han seleccionado por su unión a membranas oxidadas y, por tanto, puede que ejerzan un papel protector. (¿Hiperinmunización con LDLox?).
LESIÓN AVANZADA
Aunque la formación de las placas puede dar lugar a estrechamiento del lumen e isquemia, la causa más frecuente de daño isquémico es la ruptura de la placa de ateroma, coagulación y trombosis.

Estudios tanto en animales como en humanos indican que las placas evolucionan en sucesivos ciclos de hemorragias y trombosis.

La ruptura tiene lugar en las lesiones donde exista mayor fibrosis y acúmulo de lípidos. En estas regiones hay una intensa apoptosis, tanto de macrófagos como de células de músculo liso. La fagocitosis de estas células muertas por nuevos macrófagos conlleva a la perpetuación de la lesión.

Las metaloproteasas de ME (MMP) son abundantes en estas lesiones tardías. Son liberadas por los macrófagos y degradan la ME, y su nivel de expresión parece correlacionarse con la estabilidad de las placas de ateroma:

- MMP-2 y MMP-9 en regiones vulnerables de las placas por la presencia de macrófagos.

    • actividad de MMP-9 mayor en placas inestables.

    • producción de MMP-2 y MMP-9 por los macrófagos está regulado por COX-2 y PGE2.


La estabilidad de las placas depende también de los procesos de calcificación y neovascularización. En la calcificación, células pericitales secretan una matriz que posteriormente se calcifica. Este proceso está regulado por oxiteroles y por citoquinas. La trombogenicidad de las lesiones es fundamentalmente debida a la presencia de factor tisular, tanto por el endotelio como por el músculo liso, que se induce por LDLox o por unión de CD40 de células endoteliales con CD40L de los macrófagos. Otros factores son el activador del plasminógeno, etc.
MODELOS ANIMALES DE ATC
Hasta ahora no hay un buen modelo animal para estudiar este proceso.

Los ratones, de forma natural, son resistentes a la ATC, por lo que se requiere un background de predisposición. Para ello cruzamos ratones KO de ApoE (ApoE -/-) con otros KO de R-LDL (R-LDL -/-), obteniendo así ratones doble KO. Además hay que dar al doble KO una dieta rica en colesterol. De cualquier modo, las placas son poco abundantes y excepcionalmente se rompen.


Gen

Experimento

Background

genético

Efecto sobre

área lesión

Mecanismos

propuestos

Aterogénicos













12/15 LO

KO

Sobreexpresión

ApoE -/-

R-LDL -/-





oxid/LDL

oxid/LDL

NOSi

KO

ApoE -/-



oxid/LDL

M-CSF

KO

ApoE -/-



infiltr/

macrófagos

MCP-1

KO

ApoE -/-

R-LDL -/-



infiltr/

macrófagos

CCR-2

KO

ApoE -/-



infiltr/

macrófagos

P- y E-

selectina

KO

combinado

R-LDL -/-



adherencia

macrófagos

CXCR-2

(R de IL-8 y otras CXC quimioquinas)

KO

R-LDL -/-



residencia

macrófagos

SR-A

KO

ApoE -/-



captación

LDLox

CD36

KO

ApoE -/-



captación

LDLox

IFN-

receptor

KO

ApoE -/-



resp inflmt

ApoA IV

CD154

(CD40L)

KO

ApoE -/-



señaliz/

CD40

IL-10

KO

C57 BL/6J



resp inflmt

Antiaterogén













PON-1

KO

ApoE -/-



aclrmto

LDLox



ApoA-1

KO
Sobreexpresión

HapoB transgen

R-LDL -/-

ApoE -/-



 transporte reverso de colesterol

 transporte reverso de colesterol

PPAR-

KO

R-LDL -/-



Alteración función de macrófagos

SR-B1

KO
Sobreexpresión

R-LDL -/-
R-LDL -/-




 transporte reverso de colesterol

 transporte reverso de colesterol



NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS EN ATC


15-LO

Inhibidor

Menor oxidación de los lípidos. Problema de detectar el efecto beneficioso de estos inhibidores: medir isoprostanos en orina o autoanticuerpos contra LDLox para ver si lo hemos inhibido.

MTP

(microsomal transfer protein)

Inhibidor

Inhibir formación de LDL en hígado por falta de transferencia de lípidos a ApoB (acción de la MTP).

CCR2

Antagonista

Inhibición de la transvasación de macrófagos.

Receptor de ET-A

(endotelina A)

Antagonista

Inhibición de la vasoconstricción por hipoxia.

MMPs (matrix metaloproteasas)

Inhibidor

Inhibición de la ruptura de la ME y de la ruptura de placas fibrosas.

CETP (colesterol ester transfer protein)

Inhibidor

Inhibir el intercambio de colesterol de HDL a VLDL por TG mantendría niveles elevados de HDL y bajaría los niveles de LDL y VLDL.

Ikappab kinasa

Inhibidor (pero hoy no hay inhibidores fiables de Ikb kinasa)

Difícil de utilizar porque disminuiría la respuesta inflamatoria general.

PPAR

Agonista

Regula la oxidación de ácidos grasos y captura de TG, estimula la expresión de ApoA1, sube niveles de HDL y es el sitio de acción de los fibratos, las drogas hipolipemiantes más usadas.

PPAR

Modulador selectivo

Regula desarrollo de los adipocitos y la homeostasis de glucosa. Diana molecular de las tiazolindionodionas. TZD inducen CD36, pero inhiben la formación de TNF. Gelatinasa B (MMP). Activa expresión de ABC A1 y la salida de colesterol del macrófago. Diseño de mejores agonistas conservando beneficios para DM tipo 2 y mejorando su potencial antiaterogénico.

RXR

Modulador selectivo

Coactivador con PPARs y LXR.

LXR

Modulador selectivo

FT. Estimula transcripción de 7-OH-asa (necesaria para la formación de ácidos biliares) en hígado con exceso de colesterol y de oxiteroles. Regula ABC A1 en intestino y macrófagos. LXR KO desarrolla una hepatomegalia grasa por aumento de captación intestinal de colesterol y falta de secreción hepática. Potentes agonistas de LXR y RXR en ratón baja el colesterol absorbido. Aumenta los niveles de TG circulantes por inducción de SERBP-IC.

ER

Modulador selectivo

Tamoxifeno ejerce un papel protector por bajar niveles de colesterol. Este efecto es a nivel de transcripción, controlando coactivadores o remodelación de cromatina.



Hoy en día ya se usan:


    • PPAR: forma un heterodímero con RXR (receptor de ácido retinoico) para ejercer sus acciones. Sus ligandos son: ácido linoleico, leukotrieno B4 y clorfibrato.

    • PPAR

    • LXR (liver X receptor, X porque no se conoce su ligando): factor de transcripción. Su KO sufre degeneración grasa del hígado (en 90 días, debido a que el colesterol que llega al hígado no puede pasar a ácidos biliares) y ATC.



Acetil CoA

 ↖  SREBP

 ↖

dieta  colesterol  oxiteroles

↙ ↘

SF 1  ↙ ↘  LXR

↙ ↘

Hormonas Ácidos biliares

esteroideas


    • Receptor de estrógenos.


FUTURO
La ATC es una enfermedad multifactorial

Nuevos estudios de población con SNP podrán proporcionar nuevos genes candidatos cuyo polimorfismo pueda estar relacionado con la susceptibilidad, progresión o desarrollo de complicaciones.

Estudios de perfiles de expresión génica de macrófagos, células endoteliales y de músculo liso nos permitirán encontrar los FT cuyo cambio está regulando la expresión de los diferentes genes implicados en la iniciación, progresión y estadio final de las lesiones ateroescleróticas.

Estudios sistemáticos de genes modificadores de susceptibilidad en ratón. Sabemos que el background genético afecta al desarrollo de ATC en ratón. Este tipo de estudios quizás permita diseñar un modelo experimental para estudiar la fase final de ruptura de placa y trombosis.





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