Resumen el procesamiento proteolítico post traducción del gen del preproglucagon en el intestino, resulta en la formación del Péptido similar al glucagon tipo 1 glp-1).






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fecha de publicación11.02.2016
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Péptido similar al glucagon tipo 1 ( GLP-1) en biología y patología. (1ra. parte)
Autores: Juris J. Meier , Michael A. Nauck

Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: 91-117.
RESUMEN

El procesamiento proteolítico post traducción del gen del preproglucagon en el intestino, resulta en la formación del Péptido similar al glucagon tipo 1 GLP-1). Debido a su efecto insulinotrópico glucosa dependiente, esta hormona fue postulada primariamente como una incretina, esto es aumentar la secreción de insulina después de la ingestión de glucosa o comida. Además el GLP-1 desacelera el vaciamiento gástrico y suprime la secreción de glucagon. Bajo condiciones fisiológicas el GLP-1 actúa como parte del freno ileal (“ileal brake”) o sea el enlentecimiento de la transición de nutrientes en el intestino distal. Estudios en animales sugieren un rol del GLP-1 en el desarrollo y crecimiento del páncreas endócrino. A la luz de sus múltiples acciones alrededor del cuerpo, son posibles diferentes aplicaciones terapéuticas para el GLP-1.Resultados promisorios fueron obtenidos con GLP-1 en el tratamiento de diabetes tipo 2 , pero su potencial para reducir el apetito y el consumo alimentario permiten también su uso para el tratamiento de la obesidad. Aunque la rápida degradación in vivo del GLP-1 impidió su uso clínico extendido, diferentes aproximaciones farmacológicas evaluadas actualmente apuntan a extender la vida media in vivo del GLP-1, o a inhibir su inactivación.Por lo tanto, el tratamiento antidiabético basado en GLP-1 estará disponible en los próximos años. Esta revisión resumirá los efectos biológicos del GLP-1, caracterizando su rol en biología y patología humana, y discute sus aplicaciones clínicas potenciales y los estudios clínicos actuales.
ANTECEDENTES HISTÓRICOS
El potencial efecto antidiabetogénico de los factores intestinales, fue propuesto por primera vez por Moore y col. que demostraron de descenso de glucosa con extractos duodenales en pacientes diabéticos. En 1929 Zunz y Labarre reportaron sustancias de la mucosa intestinal que disminuían los niveles de glucosa. En la segunda mitad del s.20, con el radioinmunoensayo, se observaron mas detalles. En 1964, Elrick y col. demostraron que la secreción de insulina secundaria a la ingesta , era mayor a la de una perfusión i.v. de la misma cantidad de glucosa. Esta observación sugirió que había mecanismos o sustancias intestinales involucradas en la regulación postprandial de insulina. Los fenómenos del aumento postprandial de la secreción de insulina por factores del intestino, se denominan: “efecto incretina”. Por imitación de la elevación plasmática de glucosa luego de la ingesta,con una infusión isoglucémica i.v de glucosa, se cuantificó la estimulación por incretinas del total de la secreción postprandial de insulina. Los efectos incretina se mostraron en un 20 a 60% del total de secreción postprandial de insulina en voluntarios sanos, dependiendo de la cantidad y de la composicion de los nutrientes ingeridos. Un patrón tipico de concentraciones de insulina y péptido C post ingesta y post inyección i.v. se muestran en la figura 1.

La primera hormona con actividad de incretina fue detectada en extractos de mucosa duodenal de porcinos rica en fracciones de colecistokinina. Debido a la observación original de actividad inhibitoria de la secreción gástrica ácida, este péptido fue denominado “polipéptido inhibidor gástrico” (GIP) .

En 1983 , Bell y col. identificaron la secuencia de 2 péptidos adicionales afines al glucagon que denominaron péptido tipo glucagon 1 (GLP-1) y péptido tipo glucagon 2 (GLP-2). Mientras que el proceso post traducción del proglucagon en el páncreas resulta en la formación de glucagon y fragmentos mayores de proglucagon , en las células L del intestino resulta en los péptidos glicentina, GLP-1 y GLP-2. En islotes de ratas se encontró GLP-1 en respuesta a la estimulacion de la secreción de insulina por glucosa, apoyando su rol como una incretina.Bajo condiciones fisiológicas , GLP-1 es liberada de 2 diferentes maneras, de las cuales una versión corta “GLP-1 truncada” es mas importante.Los efectos de estimulación de secreción insulínica se usarán en el tratamiento futuro de la diabetes.
SÍNTESIS , SECRECIÓN Y ELIMINACIÓN DE GLP-1
El GLP-1 es liberado en respuesta a la ingesta de nutrientes por las celulas-L (celulas endócrinas distribuidas a lo largo del intestino delgado y grueso). Mientras que las celulas-L se encontraron inicialmente localizadas en el intestino distal, las celulas-K que secretan GIP fueron encontradas en porciones superiores del intestino delgado, principalmente en el duodeno y el yeyuno. Estudios histoquímicos recientes revelaron un alto grado de localización de células secretoras de GLP-1 y GIP lo que sugiere una secreción simultánea de ambas incretinas. De acuerdo con nuestra hipótesis nuestro grupo describió recientemente un alto grado de correlación entre la cantidad de GIP y GLP-1 secretado después de una ingesta oral de glucosa. La superficie apical de las celulas-L exhibe microvellosidades hacia la luz mientras que a lo largo de la membrana basolateral hay una alta densidad de gránulos secretorios que son almacenados en orden para ser liberados al torrente sanguineo después de un estimulo apropiado de nutrientes.

El mayor estimulo para la secreción de GLP-1 son las comidas ricas en grasas y carbohidratos. Recientemente fue descripto en pacientes con diabetes tipo 2 después de la administración de Orlistat ( inhibidor de la secreción de la lipasa) la reducción de la secreción de incretinas. Lo que significa que la secreción de GLP-1 puede depender de productos de la digestión intraluminal de grasas. El hecho de que la secreción de GLP-1 es exagerada en pacientes después de la gastrectomía total sugiere que la exposición intestinal de los nutrientes es el mayor estimulo para la activación de las células-L. Sin embargo mientras que los niveles plasmáticos de GLP-1 empiezan a aumentar alrededor de cinco a diez minutos después de la ingesta alimenticia, otros mecanismos como la transmisión neural pueden también estar involucrados en la secreción de GLP-1, especialmente considerando su abundancia en el intestino delgado bajo e incluso en el colon y recto. De acuerdo con esta hipótesis los neurotransmisores de nervios entéricos son capaces de liberar GLP-1 de ileon perfundido aislado. Recientemente fue sugerido un rol de receptores muscarínicos en el control de la secreción de GLP-1.

Los niveles de ayuno de GLP-1 total (incluyendo 7-36 amida y productos de degradacion N-terminal) están en el rango de 5 a 10 pmol/l y los niveles máximos alrededor de 25 pmol/l después de la ingesta de una comida mixta. En obesos la secreción de GLP-1 es reducida después de una carga de carbohidratos mientras que la ingesta de grasas evoca una respuesta semejante a los sujetos con peso normal. Esto remarca el rol de GLP-1 en la regulación de la conducta alimenticia.

Rápidamente después de su secreción la molécula de GLP-1 es clivada proteoliticamente por la enzima plasmática dipéptido-peptidasa IV (DPP IV) que transfiere dos aminoácidos N-terminales (histidina y alanina) y cede el metabolito GLP-1 (9-36 amida) que ha perdido su actividad biológica e incluso posee propiedades antagonistas al receptor de GLP-1. La vida media del GLP-1 fue calculada en aproximadamente 2 minutos.

Estudios en porcinos y humanos revelaron un alto grado de degradación N-terminal de GLP-1 y GIP en el lecho hepatoportal y a lo largo de las extremidades, mientras que el riñon tiene menos importancia para la degradacion de incretinas. De acuerdo con estas observaciones fueron encontradas altas concentraciones de DPP IV en hepatocitos y células endoteliales. Mientras que la degradación de GLP-1 mediada por DPP IV fue hallada en diferentes tejidos a lo largo del cuerpo, los riñones tienden a ser el mayor sitio de extracción de GLP-1. Siguiendo esta hipótesis, se encontraron niveles plasmáticos elevados de GLP-1 en pacientes con un deterioro renal.

El receptor de GLP-1 pertenece al dominio de receptores transmembrana 7 y es expresado en celulas-B de los islotes pancreáticos del Langerhans así como también en varios otros tejidos incluyendo pulmones, corazón, riñón, el tracto gastrointestinal y ciertas áreas del cerebro. La distribución de los receptores de GLP-1 y sus vías de señalización intracelular han sido observadas en otros lugares.
EFECTOS DEL GLP-1
Secreción de Insulina
Los efectos insulinotrópicos del GLP-1 fueron inicialmente descriptos en islotes de ratas. Este estudio demostró relación entre el GLP-1 (1-37) , niveles de glucosa y efectos insulinotrópicos. Otros estudios hallaron actividad insulinotrópica de péptidos de GLP-1 truncados ( 7-36 y 7-37) estimulando la secreción de insulina de las células beta. En voluntarios humanos se observaron efectos insulinotrópicos con concentraciones fisiológicas plasmáticas postprandiales de GLP-1. El potencial antidiabetogénico fue demostrado inicialmente por Gutniak y col. con infusiones del péptido durante una comida normal en sujetos normales y en pacientes con diabetes tipo 1 y 2. Cuando adeministraron GLP-1 en ayunas en pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones de glucosa se normalizaron completamente entre las 3 y las 6 hs. Mas aún , una infusión adicional nocturna de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 mostró menores glucemias basales en ayunas y y mejoría significativa de la secreción de insulina en respuesta a la glucosa. GLP-1 fue eficaz aún en estadios avanzados de la enfermedad, en pacientes que requerían insulina luego del fallas secundaria al tratamiento con sulfonilurea.

Una característica diferencia entre el GLP-1 y otros agentes insulinotrópicos como las sulfonilureas y el ácido benzóico es la hipoglucemia dosis dependiente que no se ve con GLP-1.Esto se debe a la acción glucosa dependiente del GLP-1. Las bases moleculares de este fenómeno, fueron aclaradas por Holz, Gromada y col..En las células beta de los islotes pancreáticos el GLP-1 tiene un pequeño efecto directo de cierre en los canales de potasio ATP dependientes, vía la proteinkinasa A, el cual por sí mismo no es suficiente para causar despolarización de la membrana ( esto solo puede ser realizado por altas concentraciones de glucosa o por la combinación de GLP-1 y leves elevaciones de glucosa). Además hay una estimulación directa de los canales tipo L de Ca 2+ lo que aumenta el ingreso de calcio extracelular. GLP-1 tambien promueve la liberación de iones de calcio de los depósitos intracelulares. La mas importante contribución es la estimulación directa de la exocitosis , probablemente promoviendo la transición de los gránulos depositados a formas listas para ser liberadas. La estimulación de los canales de Ca2+y la exocitosis sin embargo, dependen del cierre de los canales de potasio en un grado suficiente para causar despolarización de la membrana. Por lo tanto, la actividad total insulinotrópica del GLP-1 o de sus derivados, depende de concentraciones elevadas de glucosa. Mientras que los efectos insulinotrópicos comienzan alrededor de concentraciones de glucosa de 70 mg/dl, la estimulación de importancia clínica se espera con concentraciones de alrededor de 110 mg/dl.. En comparación con la sulfonilurea gliburida, los efectos insulinotrópicos del GLP-1 son más glucosa-dependientes, porque las sulfonilureas son capaces de despolarizar las células beta aún con bajos niveles de glucemia.
Secreción de Glucagon
La reducción de la secreción de glucagon en hiperglucemia, contribuye con los efectos hipoglucemiantes del GLP-1, particularmente en pacientes con diabetes tipo 2, caracterizados por hiperglucagonemia. Es interesante que este efecto glucagonostático es específico para GLP-1 , mientras que el GIP , al menos bajo ciertas condiciones estimula la liberación de glucagon. Estos efectos, de manera similar a los de la secreción de insulina, se producen sobre la secreción de glucagon sólo en presencia de altas concentraciones de glucosa. En hipoglucemia, la respuesta contrarregulatoria vía glucagon no empeora.

Mientras que la presencia de receptores para GLP-1 en las células A del páncreas aún están baja debate, los efectos parácrinos vía insulina o somatostatina sugieren ser mediados por la supresión del glucagon. Sin embargo, la intacta supresión de la secreción de glucagon en pacientes con diabetes tipo 1 hablaría del importante rol de la insulina en el control de la secreción de glucagon por el GLP-1..
Regulación del vaciamiento gástrico, motilidad y secreción ácida
La homeostasis postprandial de glucosa, es determinada no sólo por la estimulación de la secreción de insulina y la supresión de la producción hepática de glucosa, sino también por la velocidad del vaciado gástrico. Por lo tanto, mientras que la acción del GLP-1 sobre la secreción endócrina pancreática es el mayor determinante del descenso de glucosa en el ayuno, la marcada descaceleración del vaciamiento gástrico contribuye al mantenimiento de la normoglucemia después de una ingesta alimentaria durante la administración de GLP-1.La desaceleración del vaciamiento gástrico estrictamente depende de la dosis de GLP-1 administrada. Esto es diferente de los efectos de la secreción pancreática endócrina, que está mas relacionada con la prevalencia de concentraciones plasmáticas de glucosa y es menos dependiente de los niveles plasmáticos de GLP-1 . Estudios de motilidad evidenciaron que la contractilidad antro-pilórica-duodenal así como el tono del fondo gástrico, estan inhibidos por GLP-1, mientras que el tono pilórico está estimulado. Además, bajo condiciones fisiológicas el valor del vaciamiento gástrico esta muy relacionado con la secreción de GLP-1 , mientras que el GIP parece ser menos importante. Sin embargo, la desaceleración del vaciado gástrico puede no se beneficiosa , particularmente en pacientes con disturbios de la motilidad gástrica debido a neuropatía autonómica. En estos pacientes, la desaceleración del vaciamiento gástrico puede causar efectos gastrointestinales colaterales. La producción acida gastrica tambien se vio disminuida por GLP-1 en animales y humanos.

El mecanismo subyacente de los efectos del GLP-1 en motilidad y secreción ácida gástrica involucraría la inhibición de la actividad vagal. En pacientes vagotomizados por úlcera duodenal, la actividad inhibitoria del GLP-1 sobre la actividad gastrica fue anulada.
Regulación del apetito y funciones nerviosas centrales por GLP-1
La observación de altas concentraciones de GLP-1 en el S.N.Central y la diseminación de sitios de ligadura, aumentan la sospecha del rol de GLP-1 en las funciones nerviosas centrales. En esta línea, la administración intracerebroventricular en ratas produce una significativa reducción de la ingesta alimentaria. Estos efectos pueden revertirse por la administración de un antagonista del receptor de GLP-1 (exandin 9-39). La reducción de la ingesta así como del peso corporal fue descripta por diferentes derivados y análogos de GLP-1.

No sólo la ingesta alimentaria , sino también la incorporación de fluidos fue influenciada por esta incretina. Sin embargo, el ratón con knockout del receptor para GLP-1 , mostró normal conducta alimenticia y ganancia de peso, lo cual contradice la importancia del GLP-1 endógeno para el control de la ingesta alimentaria a largo plazo.

En humanos sanos, Flint y col. reportaron 21% de reducción de la ingesta alimentaria, así como incremento de la saciedad y plenitud durante la administración de GLP-1. La moderada reducción de la ingesta energética observada durante la infusión de GLP-1 en diferentes estudios fue del 12%. Un estudio a largo plazo, con infusión sc.de GLP-1 por más de 6 semanas en pacientes con DBT tipo 2, mostró una progresiva y sustancial pérdida de peso de 1.9 kg. Recientemente Schick y col. identificaron al hipotálamo lateral, dorsomedial y ventromedial involucrado en la mediación de los efectos de la saciedad. No obstante aún no está claro si los efectos sobre la saciedad del GLP-1 se deben a efectos centrales o periféricos ( desaceleración del vaciado distensión gastrica) .Esta hipótesis se basa en el hecho de que el GLP-1 es accesible al S,N.C. por ciertas areas que carecen de la típica barrera hematoencefálica. Además de estos efectos, la importancia del GLP-1 en el aprendizaje y la memoria fue bien demostrado en el ratón knockout para el receptor GLP-1 que mostró déficit deficit de aprendizaje, y en cambio, la sobreexpresión de dicho receptor mostró mejoría en estas funciones.
Efecto de GLP-1 en apoptosis de células beta, diferenciación y neogénesis
La patogénesis de la DBT tipo 2 se caracteriza por una pérdida de masa de células beta debido al aumento de la apoptosis y la falla adaptativa a la aumentada demanda secretoria. Otros agentes insulinotrópicos tales como las sulfonilureas, también mostraron aumento de la apoptosis en células beta. En contraste, estudios en animales mostraron evidencias de que el GLP-1 puede demorar e incluso revertir la pérdida de masa celular beta por inhibición de la apoptosis, estimulando la proliferación betacelular e induciendo la neogénesis de islotes a partir de células ductales exócrinas u otras células precursoras. Mientras que la replicación de células beta raramente ocurre en humanos, la inhibición de la apoptosis y la estimulación de neogénesis de islotes puede ser importante para el futuro tratamiento de la DBT. Los mecanismos subyacentes al efecto del GLP-1 en el recambio de islotes está relacionado con la sobrerregulación de la expresión del gen PDX-1, el incremento de la actividad de la fosfatidilinositol 3kinasa (PI3K) y la transactivación del receptor de crecimiento epidérmico. Además el GLP-1 estimula la transcripción de genes de componentes betacelulares involucrados en el proceso sensor de glucosa , síntesis y secreción de insulina ( insulina, GLUT 1 y hexoquinasa ).

Estos efectos crónicos del GLP-1 podrían usarse para la prevención de la DBT.
Efectos del GLP-1 en otros órganos y tejidos
Mientras que el páncreas endócrino, el intestino y el SNC son probablemente el mayor blanco del GLP-1, se han descripto efectos en otros órganos y tejidos.

El rol del GLP-1 en hígado fue propuesto por D’Alessis y col. que vieron que la disponibilidad de glucosa insulino dependiente se incrementaba con GLP-1.

Para excluir interferencias debidas a acciones insulinotrópicas y glucagotrópicas , Priston y col. midieron la producción endógena de glucosa con concentraciones estables de insulina y glucagon, durante la infusión de somatostatina , insulina y glucagon en hombres sanos. Bajo estas condiciones, encontraron reducción de las concentraciones plasmáticas de glucosa provenientes de la supresión de la producción endógena . Sin embargo, Vella y col., no encontraron efectos del GLP-1 sobre la producción endógena de glucosa en pacientes con DBT tipo 2. Otros reportes encontraron que el GLP-1 aumenta la disponibilidad de glucosa en otros tejidos extrahepáticos. En resumen, las acciones del GLP-1 en la producción hepática de glucosa aún son controvertidas .Sin embargo los efectos del GLP-1 en la producción de glucosa, difícilmente representen una acción directa, debido a la ausencia de recepotores hepáticos para GLP-1.

Hay tambien controversia acerca del potencial efecto del GLP-1 sobre la sensibilidad a la insulina. Se describió una mejoría en la insulinosensibilidad en pacientes con DBT tipo 1, pero otros grupos no mostraron estos resultados en sujetos sanos o con DBT tipo 2. En un estudio con administración continua por 6 semanas de GLP-1, se describió mejoría en la sensibilidad insulínica en pacientes con DBT tipo 2. Sin embargo es bien conocido el fenómeno que alguna mejoría en la secreción de insulina y en el control de la glucemia, induce secundariamente mejoría de la sensibilidad insulínica.

El hecho de que las concentraciones plasmáticas de GLP-1 intacta en circulación sistémica sólo aumentan levemente luego de la ingesta alimentaria, mientras que la concentración de metabolitos aumenta mucho más, sugiere que la mayor parte de los efectos de GLP-1 son mediados por la temprana interacción con fibras nerviosas sensoriales, probablemente en el lecho hepatoportal. Esta suposición de que el GLP-1 actúa como un neurotransmisor fue apoyada por estudios en ratas con administración intraportal de GLP-1.

El GLP-1 se involucró también en la regulación de la función cardiovascular en ratones. Después de la administración de GLP-1 en ratas hubo aumento de la presión arterial y frecuencia cardíaca.

Estos efectos cronotrópicos e inotrópicos podrían ser por activación simpática del GLP-1. Sin embargo un estudio reciente demostró aumento del espesor del ventrículo izquierdo y empeoramiento de su contractilidad y de la función diastólica en el ratón con knockout del receptor de GLP-1, lo cual indicaría impacto directo del GLP-1 en la función y estructura cardíaca.

Por otro lado , en humanos, especialmente DBT tipo 2 nuestro grupo no encontró efectos sobre la presión sanguínea o el pulso.

Otros ejes endócrinos pueden ser influidos por acción del GLP-1. Particularmente esta incretina mostró estimulación de la secreción de T.S.H. y aumento de la secreción de LH-RH hipotalámica.

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