Es la rama de la Farmacología que se ocupa especialmente de aquellos procesos a los cuales un fármaco será sometido en su paso por el organismo, lo que sucede desde que el fármaco es administrado hasta su total eliminación del cuerpo






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ANTIBIOTICOS I
RESEÑA HISTÓRICA:
En el año 1877 Louis Pasteur y Jules François Joubert están haciendo productos microbiológicos, y se dan cuenta que había algunas sustancias que inhibían los microorganismos que estaban estudiando, es decir reconocen que algunos productos bacterianos pueden ser deletéreos (dañinos) para otras bacterias. Se dan cuenta que habían algunos microorganismos con capacidad de inhibir el crecimiento del bacilo ántrax.
1928: Alexander Fleming descubre la Penicilina en cultivos de hongos.

1936: era moderna del descubrimiento y uso de las sulfonamidas.

1941: Primer uso clínico de la Penicilina, en Londres, Inglaterra, durante la segunda guerra mundial.

1945-48: Al finalizar la 2da guerra mundial la cifra de antibióticos aumenta, y se descubre: la estreptomicina, cloranfenicol (se descubre en tierra venezolana) y Clortetraciclina.
ANTIMICROBIANOS: Son sustancias producidas por diversas especies de microorganismos (bacterias, hongos, virus), que suprimen el crecimiento y/o destruyen a otros microorganismos. Producido por especies naturales.
ANTIBIÓTICO: es cuando interviene la mano del hombre en la síntesis química de los antimicrobianos (específicamente los antibacterianos). Incluyen antimicrobianos sintéticos. Los diferentes antibióticos se van a diferenciar por: Propiedades químicas, físicas y farmacológicas; su espectro antimicrobiano y su Mecanismo de acción.
FARMACOCINÉTICA:

Es la rama de la Farmacología que se ocupa especialmente de aquellos procesos a los cuales un fármaco será sometido en su paso por el organismo, lo que sucede desde que el fármaco es administrado hasta su total eliminación del cuerpo; comprende L.A.D.M.E.:

  • Liberación.

  • Absorción: Velocidad con que pasa un fármaco desde su punto de administración hasta el punto de actuación.

  • Distribución.

  • Metabolismo (que es lo mismo a decir inactivación, cuando es reconocido por el propio organismo como una sustancia extraña).

  • Eliminación.

FARMACODINÁMIA: Es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos  de los fármacos y de sus mecanismos de acción, es decir es el estudio de todo lo que los fármacos producen al cuerpo.
EFECTO POSTANTIBIÓTICO:

Significa que persiste la inhibición del crecimiento bacteriano aunque la concentración del antibiótico este por debajo de la concentración inhibitoria mínima. Este efecto es muy marcado en antibióticos contra bacterias gram negativas susceptibles llegando a superar las 8 horas. La duración del efecto pos-antibiótico es mayor cuanto mayor es el pico de concentración alcanzado por el antibiótico.

Se presenta en: amoxicilina, aminoglucósidos, Fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y Rifampicina.
Concentración inhibitoria mínima (CIM): Es la concentración mínima de un antibiótico requerida para impedir el crecimiento bacteriano.
RESISTENCIA BACTERIANA: es la capacidad que tienen las bacterias de soportar los efectos de los antibióticos, es decir hacerse resistente a esos efectos. Existen tres mecanismos básicos a través de los cuales puede producirse la resistencia bacteriana; las bacterias pueden presentar bien sea un solo mecanismo o varios:

  1. El fármaco no llega al objetivo: es decir no es capaz de llegar al microorganismo por alguna circunstancia.

  2. El fármaco no es activo: el fármaco logra llegar al microorganismo pero no es activo.

  3. El objetivo se encuentra alterado, en este caso sería el microorganismo.


1.- El fármaco no llega al blanco (objetivo):

  • Las bacterias tanto Grampositivas como Gramnegativas van a estar recubiertas por una pared celular, pero la membrana externa de las bacterias gram negativas impide la penetración de moléculas polares, es una barrera que esta impidiendo que aquellos antibióticos polares no penetren fácilmente.

  • Cuando hay Ausencia, mutación o pérdida de estos canales (porinas) que es por donde entran las moléculas polares pequeñas que son los antibióticos si hay alteración de estas porinas disminuye velocidad de penetración, disminuye la entrada del antibiótico. Disminuye concentración del fármaco en su objetivo.


2.- Inactivación farmacológica: La segunda forma de cómo se crea la resistencia es la inactivación enzimática del fármaco, por la presencia de algunas enzimas que modifican la bacteria (enzimas inactivadoras), las cuales son producidas por las bacterias, ejemplo la betalactamasa que inactiva las penicilinas.

3.- Objetivo alterado: la resistencia natural o mutación, y es cuando el microorganismo tiene la capacidad de mutar y por supuesto el fármaco no lo reconoce como un agente extraño y no ejerce su acción.
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS: Existen muchas maneras de clasificarlo, pero para simplificar su estudio se hace en base a su mecanismo de acción.
1.- Inhiben síntesis de la pared celular: la pared celular constituye un estructura de protección de las bacterias que el inhibirse su síntesis colocara al microorganismo en riesgo de ser destruido por el antibiótico. Ejemplo: Β-lactámicos: Penicilinas, Cefalosporinas (4 generaciones), carbapenem, entre otros.
2.- Actúan de modo directo en la membrana celular de la bacteria, mediante la fijación a sus fosfolípidos, produciendo un aumento de la permeabilidad y esto provoca la salida de compuestos intracelulares de la bacteria. Ejemplo: Polimixina (antibiótico polipeptídico producido por una cepa de Bacillus polymyxa)
3.- Alteran la función de la subunidad ribosómica 30S ó 50S (es decir alteran la síntesis de proteínas de la bacteria).

  • Inhibición reversible de la síntesis de proteínas

  • Suelen ser bacteriostático

  • Ejemplo: Cloranfenicol, tetraciclina, Eritromicina, Clindamicina, entre otros.


4.- Se adhieren a la subunidad ribosómica 30S, alterando la síntesis proteica.

  • Inhibición irreversibles

  • Suelen ser bactericidas.

  • Ejemplo: Aminoglucósidos


5.- Modifican el metabolismo del ácido nucleico bacteriano

  • Rifamicinas: Rifampicina, rifabutina y otros que inhiben la polimerasa (enzima capaz de transcribir o replicar ácidos nucleicos) de RNA produciendo la muerte de la bacteria.

  • Quinolonas: Inhiben la topoisomerasas (enzimas que regulan la tensión de la molécula de DNA en los seres vivos).


6.- Antimetabolitos

  • Actúan bloqueando las enzimas esenciales que van a producir el metabolismo del folato, lo mismo que es ácido fólico que es esencial para que la bacteria pueda sobrevivir.

  • Ejemplo: Trimetropin, sulfonamida.



PENICILINAS NATURALES
Los antibióticos lactámicos β son de gran utilidad ya que se prescriben a menudo, comparten una estructura común y un mecanismo de acción, inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana formada por peptidoglucanos. Esta clase comprende las penicilinas G y V que son altamente activas contra cocos grampositivos sensibles.

Las penicilinas naturales son el grupo de mayor importancia, se siguen utilizando con mucha frecuencia, son muy nobles, son económicas. La natural se divide en:

  • PNC cristalina: potásica y sódica.

  • PNC procaínica.

  • PNC benzatínica.

  • PNC oral.

ESTRUCTURA QUÍMICA: la estructura básica de la penicilina incluye una Anillo de tiazolidina (A) unido a otro Anillo lactámico β (B) que está conectado a una cadena lateral (R). El propio núcleo de penicilina es el elemento estructural fundamental de actividad biológica; la transformación metabólica o la alteración química de esta parte de la molécula hacen que se pierda toda acción bacteriana importante. La cadena lateral R es la que rige muchas de las características antibacterianas y farmacológicas de un tipo particular de penicilina. Si existe algún cambio en la estructura de la penicilina se va a modificar la actividad biológica. La única que se puede modificar para alterar la farmacocinética es la cadena lateral.

MECANISMO DE ACCIÓN:

  • La pared bacteriana es esencial para la proliferación y desarrollo de la bacteria. Su componente principal es el Peptidoglucano tanto para los grampositivos como para los gramnegativos; este le da estabilidad mecánica rígida a la bacteria gracias a su estructura en forma de entramado, con innumerables entrecruzamientos. En los Grampositivos la pared tiene 50 a 100 moléculas de espesor; pero en los Gramnegativos es de 1 a 2 moléculas. La biosíntesis del peptidoglucano incluye unas 30 enzimas bacterianas y puede considerarse en 3 etapas:

  1. Formación de un precursor; ocurre en el citoplasma; el producto que es un difosfato de uridina à UDP- acetilmuramil-pentapéptido. Se acumula en la célula cuando se inhiben las etapas ulteriores. La ultima reacción en la vía sintética del compuesto es la adición de un dipéptido; la D-alanil-D-alanina.

  2. En las reacciones de la segunda fase se unen UDP-acetilmuramil-pentapéptido y UDP-acetilglucosamina (con la liberación de nucleótido de uridina) para formar un polímero largo.

  3. En la etapa final incluye la terminación de los enlaces entramados por una reacción de transpeptidación fuera de la membrana celular, la propia transpeptidasa se liga y se une a la membrana. El residuo de glicina terminal del puente de pentaglicina se une al cuarto residuo del pentapéptido (D-alanina) y libera al quinto (también D-alanina). Es precisamente esta última etapa de la síntesis del peptidoglucano la que inhibe a los antibióticos betalactámicos.

Mecanismo de acción de los betalactámicos: inhibe la acción de la transpeptidasa. Este sería el mecanismo de acción principal.

Existen otros, aunque no son importantes no dejan de tener su significado: proteínas fijadoras de penicilinas (PBP: penicillin- binding proteins) tanto de los gramnegativos como de los grampositivos, todas las bacterias poseen varias unidades de este tipo. Tienen una afinidad por la penicilina a través de enlaces covalentes.

La letalidad de la penicilina en la bacteria es por mecanismos líticos y no líticos.
MECANISMO DE RESITENCIA DE LA BACTERIA
Para ser activos los β-lactámicos deben tener acceso a los sitios de acción, deben llegar al interior de la bacteria:

  • En los Grampositivos: la permeabilidad a moléculas polares es amplia.

  • En los Gramnegativos: no ocurre lo mismo, aquí tienen que existir unos canales para que el antibiótico pueda penetrar hacia el interior de la bacteria; y esos canales se denomina porinas. La pared bacteriana tiene una barrera de permeabilidad que son los Lipopolisacáridos (LPS).



El antibiótico debe llegar al sitio específico y si llega a penetrar a la bacteria le produce la muerte al microorganismo.

Existen varios mecanismos por medio de los cuales las bacterias adquieren la resistencia:
a- Inactivación por β-lactamasas: es el más común; las betalactamasas son capaces de inactivar a algunos antibióticos de esta categoría y pueden aparecer en grandes cantidades.
b- Modificación del sitio de unión de las proteínas fijadoras de penicilina: van a existir las PBP pero van a estar alteradas, la bacteria tiene la capacidad de modificar el sitio de unión con la penicilina.

c- Acceso difícil del antimicrobiano al sitio de unión PBP: a nivel de los Gramnegativos; debido a la impermeabilidad de la membrana externa; recuerden que para que pueda pasar el antibiótico debe atravesar las porinas; que son canales proteínicos; estos pueden estar ausentes o tener una baja producción; impidiendo o disminuyendo la entrada del antibiótico al espacio intracelular. Por si sola no crea resistencia; debe existir la ausencia o baja producción de porinas en conjunto con la presencia de β-lactamasa.

d- Bomba de egreso: el antibiótico puede penetrar a través de las porinas pero existen algunos transportadores que se encargan de sacar el antibiótico. Ejemplo: Salmonella typhimurium (nafcilina).
CLASIFICACION DE LA PENICILINAS: SEGÚN SU EFECTO DE ACCIÓN

  1. Penicilinas naturales Penicilina G.(DERIVADO BENZILPENICILINA)

  2. Penicilinas semisintéticas. El congénere de la G que es la PNC V. (DERIVADO FENOXIMETILICO)

  • Penicilinas resistentes a penicilinasas: (ISOXAZOLILPENICILINAS) Meticilina (suspendida en EEUU), Nafcilina, Oxacilina, Cloxacilina y Dicloxacilina (estas 3 son las más utilizadas en Venezuela).

  • Aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina.

  • Antipseudomonas:

-Carboxipenicilinas: Carbenicilina y Ticarcilina.

-Ureidopenicilinas: Mezlocilina, Azlocilina, piperacilina.

GENERALIDADES DE LAS PENICILINAS

  • Después de ingeridas se absorben y se distribuyen por todo el cuerpo.

  • Se alcanzan pronto concentraciones terapéuticas en tejidos y en secreciones como líquido sinovial, pleural, pericárdico y bilis.

  • No penetra en los fagocitos vivos.

  • En el líquido cefalorraquídeo son variables pero <1 % de la del plasma cuando las meninges son normales; si hay inflamación de meninges puede llegar a 5% de su valor en suero.

  • Eliminación es rápida por filtración glomerular y secreción tubular renal. Vida media es breve.

PENICILINAS NATURALES: G y V

Se les denomina Benzilpenicilina (penicilina G) y derivados fenoximetílico (penicilina V). Tienen un espectro antimicrobiano semejante para aerobios grampositivos. La penicilina G es 5 a 10 veces más activa contra especies de Neisseria sensibles a penicilinas y contra anaerobios. Tiene actividad sobre grampositivos y gramnegativos.

FARMACOCINÉTICA

Penicilina G

  • Absorción: cuando se administra por vía oral sólo se va a absorber un 33% si las condiciones del sistema gastrointestinal son favorables. El jugo gástrico a pH de 2 destruye pronto al antibiótico. Tiene una mejor absorción en pacientes ancianos por la disminución de la producción del jugo gástrico ácido. La absorción es rápida en 30-60 minutos. La ingestión de comida puede interferir con la absorción intestinal de todas las penicilinas; tal vez por la absorción del antibiótico en partículas de alimentos. Por tal motivo conviene ingerir la penicilina G 30 minutos antes o 2 horas después de los alimentos.

Penicilina V:
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