¿Qué se debe tener en cuenta para manejar una terapéutica optima?




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fecha de publicación29.08.2016
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Farmacocinética I


¿Qué es la farmacología clínica?

Especialidad médica que se encarga del estudio de los medicamentos en el ser humano. Por lo cual, para ser farmacólogo clínico se debe ser médico antes, por ello los farmacéuticos no son farmacólogos clínicos. En el país no hay la especialidad como tal, hay que irse a otro país a estudiarlo.

Objetivo

Mejorar el uso de los medicamentos e identificar la variabilidad entre distintos individuos de la respuesta farmacológica, determinando las consecuencias clínicas y socioeconómicas.

Es aquí, donde existe el gran problema con la farmacología, que como se va a aplicar se tienen estudios aplicados a la población con un fármaco tal, se comporta de cierta forma, pero esto no siempre sucede igual en todas las personas.

*Tarea: conseguir la LOM

A lo hora de administrar un fármaco tenemos que tener presente que no son sustancias inocuas, que presentan una gran gama de efectos adversos donde una gran mayoría de estos son predecibles, sólo un 5% no se puede predecir y por lo general son los más severos, corresponden a efectos idiosincráticos. Antes de prescribir un fármaco cuestionarse si el paciente lo necesita o no, tener siempre presente que el beneficio debe ser mayor, porque muchas veces son pacientes que consumen múltiples medicamentos para diversas enfermedades, entonces existe el riesgo de las interacciones medicamentosas.

Además evitar usar fármacos parenterales, la vía oral es mejor.

¿Qué se debe tener en cuenta para manejar una terapéutica optima?


  • Un correcto diagnóstico de la enfermedad

  • Conocimiento de la farmacoterapéutica de la enfermedad

  • Cantidad de medicamento, dosificación

  • Intervalo de administración

  • Por cuánto tiempo se debe administrar (según estudios clínicos)

Tener en cuenta que la primer causa de falla terapéutica es la falta de adherencia a los tratamientos, muy pocos pacientes se toman los medicamentos como se les indica. Una vez que el paciente se lo toma, se da un proceso de absorción, posteriormente el fármaco llega al plasma, se une a las proteínas, queda una fracción libre la cual está en equilibrio con compartimentos periféricos, luego va a los tejidos, parte se une a proteínas y parte a sitios específicos. Para resumir todo esto se utilizan los modelos compartimentales.

Modelos compartimentales:


El proceso de distribución se puede observar más claro si se piensa en modelos farmacocinéticos:
Monocompartimental:

Cualquier sustancia exógena que ingresa al organismo,se distribuye uniformemente por todo lado se ve al organismo “como un cajón”, por un lado entra y por otro sale. Se utiliza para calcular cosas como por ejemplo la vida media. No es realista.
Bicompartimental:

Lo que pasa en un régimen terapéutico crónico es que llega un momento en el que la cantidad del fármaco que se da es la misma que la que se excreta, por lo que la concentración en el organismo es estable.


Cosas que pueden ir alterando la respuesta terapéutica, la respuesta a un fármaco puede mejorar o empeorar desde antes de tomarse el medicamento, hay una serie de factores biofarmacéuticos tremendamente importantes que influyen en que tanto se va a absorber o no.

  • Tamaño de la superficie de la partícula, que una vez que se dispersa en el tubo digestivo, aquellas que son muy grandes probablemente no se absorban.

  • Como son hechas las partículas, todo el proceso de fabricación, velocidades, tiempos

  • Coadyuvantes, que hacen una gran diferencia entre los genéricos y los originales ya que estos lo que comparten es el principio activo.

  • Condiciones de almacenamiento del fármaco, muchos si se exponen a la luz se vuelven inestables.

  • Propiedades químicas, naturaleza química del fármaco, por ejemplo una sustancia muy hidrosoluble en TGI o muy grande no se absorbe.

  • Variables fisiológicas, como la motilidad gástrica, vaciamiento gástrico.

¿Cómo se debe tomar un fármaco?

Con suficiente agua, eventualmente fría o temperatura ambiente (no congelada), no con saliva. El agua se necesita para que la sustancia no se quede en el esófago, ya que si alguien tiene una esofagitis por reflujo esto podría verse empeorado. Una vez que llega a la cámara gástrica se inicia el proceso de disolución, para que se formen partículas que serán absorbidas en el intestino delgado.

En cuanto al fármaco y las comidas: algunos fármacos se pueden ver alterados en su absorción al ingerirse con alimentos, lo ideal es una hora antes de comer o una hora después. Hay algunos fármacos que si se deben dar con alimentos. La idea es que si el estómago está muy lleno, se disminuye el área de absorción, por eso es mejor con el estómago vacío.


Existen varias formas de liberación de un fármaco, ya sea sostenida, lenta. Las sustancias de liberación lenta, tienden a ser más caras, con el fin de prolongar su vida y mejorar el efecto. Lo que se utiliza para determinar cada cuanto se le da el medicamento a un paciente es la vida media, con ella uno determina si la dosis se da cada 8 o 12 horas por ejemplo.

Las presentaciones de liberación sostenida, se dan para aquellos fármacos que tienen vidas medias y por ende intervalos de dosificación muy cortos, por eso en lugar de darlos cada 4 horas, se podrían usar estos y darlos cada 12 horas. Lo que hacen estos es que tienen un mecanismo particular, muchos son cápsulas que tienen “bolitas” (que son semi impermeables) por dentro que al disolverse la capsula y al hacer contacto estas bolitas con el agua se van disolviendo y absorbiendo paulatinamente.

Biodisponibilidad (Bd) o (F)

Damos el medicamento y debe superar varias barreras y pueden tener incluso primer paso en mucosa gástrica o más comúnmente en hígado donde sufre metabolismo pre-sistémico o primer paso (por esto es que los fármacos de administración oral nunca van a tener una F de 100%), que tanto llegue a circulación sistema determina que tan biodisponible es un fármaco. La mayoría pasan a una serie de metabolitos inactivos a excepción de los pro-fármacos que más bien requieren este paso para activarse.

F se habla de 0 a 1, siendo 1 una biodisponibilidad del 100% como con los fármacos IV.

Entonces, se define la biodisponibilidad como la fracción de principio activo que llega a la circulación sistémica.

Propiedades que afectan que tanto fármaco va a llegar a la circulación sistémica:

      • Propiedades de la forma farmacéutica: si no se disuelve y está pegado al coadyuvante es menos bio disponible. Ej: Digoxina, las tabletas tienen 0,25mg, se da una tableta al día, es muy frecuente que cuando se tiene un pte mayor con dificultad para deglutir se le da una dosis en gotitas, 15 gotitas equivale a una tableta, entonces al paciente se le dan 15 gotitas por día y después llega con una intoxicación digitalica, esto porque la F de las gotas es mayor que la de la tableta, entonces se tiene que hacer un ajuste con la dosis. También influye la fabricación

      • Propiedades fisicoquímicas de los fármacos: entre menos liposoluble es menos biodisponible y viceversa. Entre menos ionizada más biodisponible.

      • Metabolismo de primer paso (presistémico): ejemplo Lidocaína (anestésico), si se da VO el 99% se metaboliza en hígado, entonces si la fracción libre (FL) es muy pequeña no va a tener mucho efecto, entonces esto obliga a darlo vía parenteral.

      • Factores fisiológicos y patológicos del paciente: algunos pacientes con Sd de intestino corto (se tienen normalmente 7 m, pero su tiene 1.5 m), entonces los fármacos se absorben muy poco, el área de absorción se disminuye mucho. También los pacientes con síndromes de bajo gasto como la ICC. Pacientes con edema, muchas veces hay edema intestinal también entonces se afecta la absorción.

Bioequivalencia: comparación de medicamentos de diversos grupos farmacéuticos

  • Equivalente farmacéutico (químico)

    • Medicamentos con mismo principio activo, en la misma cantidad y que cumplen con los estándares oficiales. Es una comparación de laboratorio, este es el que tienen casi todos los medicamentos. Sin embargo los ingredientes inactivos pueden ser distintos, porque el proceso de fabricación de cada casa farmacéutica es distinto, por lo que no necesariamente tiene la misma biodisponibilidad. Se encuentra en todos los medicamentos tanto genéricos como de distintas casa farmacéuticas. Usualmente único parámetro medido por la CCSS cuando compra medicamentos.

  • Bioequivalencia

    • Equivalentes químicos que administrados a la misma persona con la misma pauta alcanzan concentraciones similares en el plasma y en los tejidos, en este caso si se podría decir que dos fármacos de diferente fabricación son bioequivalentes pero esto implica estudios clínicos caros, por lo cual la mayoría de los fármacos carecen de estos. Tocaría medir los fármacos en sangre a cada rato. Se utiliza en fármacos con índices terapéuticos estrechos.

  • Equivalentes terapéuticos

    • Dos medicamentos que administrados a la misma persona y con la misma pauta, proporcionan el mismo efecto terapéutico o tóxico. Sólo se hacen en fases iniciales de estudios.

Para obtener la F se miden concentraciones plasmáticas del medicamento vs tiempo y se grafica una curva, se determina el área bajo la curva y esa es la fracción biodisponible.

ABC/ Dosis= F

La biodisponibilidad de sustancias endovenosas puede ser de 1 siempre y cuando no venga en forma de sal, porque aca se tendría el principio activo ligado a un a carga, acá la F sería menor de 1. Por ejemplo, el gluconato de calcio, la ampolla tiene 2g, pero es una molécula grandota y de calcio sólo tiene 99 mg. Por lo que la F no es igual a 1.

*Hasta aquí llegó la clase, pero como es tan diferente a la del año pasado agregué lo que faltaba.

La relación dosis/respuesta es la interacción dual que se produce entre el organismo y el fármaco. Lo que el organismo va a hacer con el fármaco, considerando que el fármaco es ajeno al organismo, va a tratar de ver como lo maneja. De acá, se desprenden dos conceptos importantes: la farmacodinamia y la farmacocinética.

  • La acción que ejerce el fármaco sobre el organismo: farmacodinamia

  • Cuando el organismo mueve y modifica los fármacos: farmacocinética

Lo que el organismo va a hacer con el fármaco, considerando que el fármaco es una sustancia es ajena al mismo, es tratar de ver como lo maneja: esto es farmacocinética ya que tiene que absorberse, distribuirse, se bio transforma (metaboliza) y por último se elimina.

Muchos de sus aspectos son relevantes al prescribir fármacos, y un gran número de términos farmacocinéticos son utilizados en la práctica clínica. Con esto se logra entender que las diferencias interindividuales en la farmacocinética y la farmacodinamia nos explican que la respuesta no sea homogénea.

Al final, lo que nos va interesar es aquel fármaco que llego al sitio de acción: receptores (generalmente se les llama receptores, pero no siempre son receptores). Entonces, una vez que una X cantidad del fármaco llega a los receptores se va a dar una modificación: modificando mecanismos de enfermedad. Por esta razón, es que el Dr. dice que es importante conocer la fisiopatología de las enfermedades, ya que es en ese punto hacia donde debe ir dirigido el tratamiento farmacológico. Por ejemplo el paciente con HTA se le da anti hipertensivos con el fin de que el paciente tenga las presiones lo más normal posible y con esto lograr reducir el daño en el órgano blanco que causa la HTA.

Repaso de Farmacocinética

Fármaco= Drogas/ Fármacos + Cinética=movimiento: Movimiento de las moléculas químicas de los fármacos en el organismo. Se analizaran las 4 etapas asociadas a este concepto:

  1. Absorción

  2. Distribución

  3. Metabolismo

  4. Eliminación

Cualquier cantidad de procesos/reacciones que pasan en las cuatro etapas mencionadas anteriormente, tienen importancia a la hora de elegir, prescribir, dosificar fármacos y prevenir efectos adversos. Se dice que aproximadamente un 95% de los efectos adversos generados por fármacos son predecibles y por lo tanto prevenibles, los cuales se clasifican en efectos adversos tipo A, B, C, D, E.

Tipo A: La mayoría son problemas farmacocinéticos y farmacodinámicos que se podrían poder predecir y por lo tanto prevenir. Y esto es importante, porque un paciente podría morir de una reacción adversa al fármaco. Ya que hay que recordar que en el momento en que se da un medicamento a una población, se está exponiendo a tal población a un peligro puesto que es una sustancia exógena.

Tipo B: son idiosincráticas (algo propio de cada individuo), por ejemplo algo en la genética y metabolismo y estas son LAS MÁS SERIAS

Tipo C, D, E: (no los mencionó, ya que tendremos una clase específica de reacciones adversas). Sólo quería dejar claro el punto de que la gran mayoría de efectos adversos son predecibles y prevenibles.

Sin embargo, el éxito o el fracaso en un régimen terapéutico depende de varios factores:

  • Biofarmacéuticos: de fabricación, del medicamento (falla en la elaboración del producto) y esto lleva a defectos en cuanto a la biodisponibilidad y bioequivalencia. Aquí entran los pleitos entre las diferentes marcas de fabricantes, entre los genéricos (más baratos) los cuales pueden ser iguales en bioequivalencia o peores y también están los originales. Pone el ejemplo del Irbesartán usado para el manejo de la presión arterial entre el original y uno genérico cuya bioequivalencia es de un 40%, lo cual no es conveniente. Sin embargo, lo estudios de bioequivalencia no se realizan con todos los fármacos, solo con aquellos que tienen rangos terapéuticos muy estrechos (fármacos conflictivos), ya que son estudios muy costosos, también se realizan estudios de este tipo en fármacos elaborados con fines en el tratamiento de enfermedades claras como en inmunomoduladores utilizados para evitar el rechazo de un órgano.

  • Farmacocinéticos

  • Fisiopatológicos

  • Clínicos

Y es por esto que al dosificar un fármaco debemos de tener en mente el balance entre

  • Beneficios / efectos secundarios: es prudente dar un fármaco cuando los efectos benéficos son mayores o sobrepasan los posibles efectos adversos

Cada vez que aumentamos la prescripción de fármacos se está aumentando el riesgo de efectos adversos y secundarios de manera logarítmica. No es raro encontrar pacientes sobre todo en edad geriátrica que toman hasta 18 medicamentos, los cuales a su vez son muy sensibles a reacciones y efectos adversos de los medicamentos. Estos pacientes toman tanto medicamentos que le rectan los médicos como todos aquellos de venta libre en la farmacia y que por ende el farmacéutico le recomienda.

En la siguiente imagen, se puede observar que existe una dosis prescrita. En el primer paso lo que ocurre es la absorción, hay una gran incógnita entre la dosis del fármaco que se prescribe y lo que llega al sitio de acción, sería el cumplimiento terapéutico (el cual es difícil en tratamientos crónicos). Se dice que muchas de las fallas terapéuticas, no es debido ni siquiera porque el fármaco no funciona o por problemas en la absorción, sino porque sencillamente el paciente no se toma el medicamento, no se lo toma porque no está bien concientizado de su enfermedad y de la necesidad de tomar el medicamento, porque se aburre de tomar pastillas, porque cree que se siente bien, pasa mucho con los pacientes que toman antibióticos, digamos que es para una faringo amigdalitis y el tratamiento es por 5 días, pero al tomar el tratamiento luego de las 36 horas se siente bien y abandona el esquema completo o dice que se la toma mañana, pero esto genera el riesgo de que se genere resistencia al antibiótico. Hay estudios de cumplimiento, en los que se dice que la población que sigue el esquema de manera adecuada es menor o igual al 30% de toda la población.

Entonces luego de la absorción se da la distribución primero en plasma (al que se llamara compartimento central), luego se redistribuye a los tejidos, para al final el fármaco que está libre (no unido a proteínas), se ira a bio transformar (metabolizar) o se dará la eliminación renal.

Si vemos el organismo como un solo compartimento donde se absorbe la dosis y posteriormente se elimina es el modelo de la farmacocinética monocompartimental. También está el modelo bicompartimental, en donde se tiene el compartimento central (que va a ser el plasma o aquellos tejidos con alta perfusión) y compartimento periférico, entonces la distribución (a la cual se le puede calcular vida media de distribución y la cual es diferente a la vida media de eliminación) va a darse del compartimento central al compartimento periférico y redistribución del periférico al central, siendo eliminado el fármaco únicamente del central, por lo que se distribuye en un inicio debe redistribuirse para ser eliminado.

Entonces, una vez que el fármaco desaparece del compartimento central (plasma) por excreción renal o bio transformación, el compartimento periférico (los tejidos) va a tener más fármaco que el compartimento central y se da el fenómeno de re distribución.

Lo que quiere decir el modelo mono compartimental es que, una vez que el fármaco se absorbió se “distribuyó de manera igual por todo el organismo” (lo cual NO ES CIERTO), pero sirve para sacar los análisis y estudios de vida media, biodisponibilidad, volumen de distribución, etc. Este modelo es más adaptable a estudios matemáticos y demás.

Factores biofarmacéuticos que influyen en la absorción de fármacos:

  • Vía oral:

    • Tamaño y área de superficie de la partícula: según la forma del medicamento así va a ser también su posibilidad de absorberse. A mayor área de superficie, mayor área de contacto en intestino y mayor disolución.

    • Tiempo de mezclado (con coadyuvantes), fuerza y velocidad de compresión

    • Sustrato que se le agrega (excipiente usado), cada tableta tiene una mínima cantidad de ingrediente activo y una gran cantidad de sustrato y según sea la compañía farmacéutica estos no son iguales a la hora de absorberse.

    • Forma y geometría de la tableta

    • Condiciones ambientales de la fabricación

    • Conservación: algunos fármacos como por ejemplo la insulina requieren cadenade frío.

Si dos fármacos tienen la misma cantidad de principio activo y los coadyuvantes hacen que la absorción se de en forma óptima, se disuelve en un periodo X, para que alcance una concentración máxima: Se dice que son bio equivalente. La bioequivalencia no solo se determina con la cantidad de principio activo, sino en que los coadyuvantes ayuden a disolverse en un periodo determinado. Esto aplica también para aquello fármacos que se dan vía parenteral y demás.

  • Vía parenteral:

    • Volumen de la formulación

    • Tamaño de la partícula

    • Coadyuvante, viscosidad, tonicidad

    • Recipiente que puede adsorber el fármaco: algunas veces los fármacos son almacenado en recipientes plásticos y el principio activo puede pegarse a este y a la hora que el paciente lo ingiere este se encuentra en menor cantidad.

    • Estabilidad ante la luz, temperatura, etc. Algunos medicamentos son degradados por luz o temperatura, por lo que ocupan coberturas especiales. Ejemplo: Nitroglicerina. Si les da la luz se desnaturalizan.

    • Interacciones

Absorción

Importantemente las propiedades químicas como la naturaleza química:

Propiedades químicas y variables fisiológicas importantes que influyen sobre la absorción farmacológica

Propiedades Químicas

Naturaleza Química

Las que son liposolubles se absorben mejor, ya que tienen que pasar membranas, entonces entre menos ionizada este la sustancia es más liposoluble.

Peso Molecular

Inversamente proporcional

Solubilidad

liposolubilidad es de vital importancia

Coeficiente Partición




Variables Fisiológicas

Motilidad gástrica

Si el fármaco pasa muy rápido puede que no se absorba bien

pH lugar absorción

Mayor o menor vaciamiento gástrico, la mayoría de fármacos se absorben en intestino delgado por lo que si dura más en llegar allí es más lenta la absorción, hay excepciones como la penicilamina usada en reumatología que requiere una absorción más lenta

Área de superficie absorbente

Gastrectomía, hipotiroideo con mixedema (ni siquiera absorbe levotiroxina) o sd. malabsorción por ejemplo disminuyen

Flujo sanguíneo




Eliminación pre sistémica




Ingestión con/sin alimento




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