Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Son Dureta






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títuloInforme para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Son Dureta
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Este estudio muestra la equivalencia terapéutica de emtricitabina y lamivudina utilizados con otros antirretrovirales en eficacia.

El porcentaje de pacientes que discontinuaron el tratamiento por efectos adversos fue mayor en el grupo de Emtricitabina, si bien los datos de toxicidad en grado 3-4 no mostraron diferencias entre los grupos y los pacientes con lamivudina seguían el tratamiento instaurado previamente por lo que los pacientes con efectos secundarios iniciales a lamivudina posiblemente se ha minimizado.

Otros estudios de simplificación de tratamiento.
Estudio ANRS 099 (ALIZE). Publicado en Molina 2005; Journal Infectious Diseases 2005; 191; 830-9: Tratamiento de simplificación con FTC+ddI+EFV en pacientes
Es un estudio de simplificación en pacientes estables pretratados a la combinación emtricitabina/didanosina/efavirenz administrado una vez al día en pacientes con <400 copias/ml después de 48 semanas de un tratamiento previo. Los resultados mostraron que los pacientes podían cambiar de tratamiento y continuar su control virológico.

Referencia: Molina JM et al. Simplification therapy with once-daily emtricitabine, didanosine, and efavirenz in HIV-1-infected adults with viral suppression receiving a protease inhibitor-based regimen: a randomized trial. J Infect Dis. 2005 Mar 15;191(6):830-9. Epub 2005 Feb 10.

Es un estudio de No-Inferioridad, randomizado, abierto.

Nº pacientes: 355

Randomización: Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (178/177):

Pacientes: infectados HIV-1 adultos con tratamiento antirretroviral previo con al menos 1IP y 2 NRTI y CD4>100 cel/mm3, naÍve a NNRTI y carga viral <400 copias/ml al menos durante 6 meses.

Seguimiento: 48 semanas.

Se realizó análisis por intención de tratar. Se realizó análisis de sensibilidad.

Resultados

Variable evaluada en el estudio

Trat estudiado

N (nº pac)

178

Trat control

N (nº pac)
177

RAR Diferencia Riesgo Absoluto

p

NNT
Resultado principal

% pacientes con supresión viral mantenida a la semana 48 (<400 cop/ml).



90,5%


87,6%


-2,9%

UBCI 2,6%





34

Resultados secundarios de interés

Probabilidad de estar sin fallo virológico (carga viral <50 copias/ml)
Incremento en células CD4 respecto al basal


87%


16


79%


15


-8%


<0,05


0,68


12,5

Discontinuación de tratamiento por efectos adversos

9%

10%

1%







Adherencia autoevaluada por el paciente

82%

63%

-19%








Este trabajo concluye que el tratamiento de simplificación No es inferior a seguir con el tratamiento previo y se consiguen similares tasas de pacientes con supresión viral (carga viral <400 copias/ml), si bien la probabilidad de estar con carga viral <50 es mayor en el grupo de terapia simplificada. En ninguna rama del estudio se modifica el número de células CD4.
Aspectos a comentar de este estudio son:

  • Es un estudio abierto, de No–inferioridad, con un valor delta del 15%, que se considera alto.

  • La adherencia aunque es escasamente evaluable al ser abierto y autorreportada, es uno de los pocos estudios con TAR que demuestra una mejora de la adherencia con régimen simplificado.

  • Los autores declaran tener relación con los fabricantes del producto.

  • Este estudio indica la No-inferioridad del régimen con emtricitabina, así como la realización de intercambio terapéutico de lamivudina a emtricitabina con seguridad clínica.



FTC-201 (ANRS-091): Studio Montana (en marcha)

Estudio abierto de emtricitabina, efavirenz y didanosina a 4 años. En marcha.
ACTG 5015. ¿Está publicado?

Tratamiento con emtricitabina+Lopinavir/Ritonavir y Estavudina.


Resumen de ensayos de emtricitabina: se dispone de dos ensayos en pacientes naïve y 2 en pacientes pretratados. En ningún ensayo se ha mostrado superioridad de emtricitabina frente a lamivudina y existe evidencia de que son intercambiables si perjuicio clínico. El único ensayo en el que se pretendió comparar emtricitabina y lamivudina frente a frente no se pudo terminar y se suspendió de forma prematura


B)Emtricitabina+Tenofovir (Truvada)
Truvada (Emtricitabina y Tenofovir) contiene principios activos ya comercializados por separado, por lo que el desarrollo clínico se ha basado en demostrar la ausencia de interacciones entre ambos (Estudio FTC-114) y en mostrar la bioequivalencia del preparado respecto a los compuestos administrados de forma separada (GS-US-104-172).
En relación a los estudios clínicos se disponemos de 2 ensayos clínicos:
1.GS-01-934: Eficacia comparada Emtricitabina+Tenofovir+Efavirenz (equiv a Truvada+Efavirenz frente Combivir+Efavirenz.
Estudio en fase 3, de 48 semanas de duración, abierto en pacientes HVI-1 adultos en el que se compara Tenofovir DF 300mg/24h + Emtricitabina 200mg/24h + Efavirenz 600mg/24h frente a Lamivudina 150mg/zidovudina 300mg/12h + Efavirenz 600mg /24h.
En los datos de registro constan los resultados a 24 semanas.

Los datos a 48 semanas se han publicado como póster en :

Pozniak AL, Gallant JE, De-Jesús E, Campo R, Gazzard B, Arribas JR, Lu B, McColl D, Enejosa J and Cheng A for the Study 934 Team. Superior Outcome for Tenofovir DF, Emtricitabine and Efavirenz Compared to Fixed Dose Zidovudine/Lamivudine and EFV in Antirretroviral Naïve Patients. Poster Number WeOa0202. 3nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment. July 24-27 2005. Río de Janeiro, Brazil.
Es un ensayo clínico de No-inferioridad en pacientes naïve en la que se compara terapia triple con Emtricitabina QD + Tenofovir QD + Efavirenz QD frente a Zidovudina/Lamivudina BID +Efavirenz QD. La variable principal es el porcentaje de pacientes con carga viral <400 copias/ml. En este ensayo NO se utilizó la especialidad con la asociación de Emtricitabina/Tenofovir (Truvada) por lo que el número de comprimidos al día era igual en ambos brazos. Este estudio consta en los datos para el registro con resultados a 24 semanas (no a 48).


Referencia: Pozniak AL. Superior Outcome for Tenofovir DF, Emtricitabine and Efavirenz Compared to Fixed Dose Zidovudine/Lamivudine and EFV in Antirretroviral Naïve Patients. Poster Number WeOa0202. 3nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment. July 24-27 2005. Río de Janeiro, Brazil.

Es un estudio de No-Inferioridad, randomizado, abierto.

Nº pacientes: 509. Randomización: Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (255/254):

Pacientes: pacientes naïve HIV-1 adultos. Seguimiento: 48 semanas.

Resultados

Variable evaluada en el estudio

FTC+TDV+EFV

253

Combivir+EFV

254

RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto

p

NNT (IC 95%)

Resultado principal

% pac HIV RNA <400c/ml sem 48


81%


70%


11%

(+3,4;+18,1%)


0.005


9,1

(29,4; 5,5)

Resultados secundarios de interés

% pac HIV RNA <50c/ml sem 48

77%

68%

9 %

(+0,9; +16.2%)

0.034

11,1

(111,1; 6,1)

Desarrollo de resistencias en no respondedores

Genotípica

EFV-R

M184R

TAM

K65R

Wild-tipe



12(5%)

4%

1%

0

0

1%



23(10%)

7%

3%

<1%

0

2%










Discontinuación efectos adversos

Anemia

Náuseas

Fatiga

Vómitos

Dermatitis (NNRTI)

Neutropenia

4%

0

1%

0

0

1%

0

9%

6%

2%

1%

1%

0

1%










Cambios de la filtración glomerular basal

-1,3 (ns)

+6,2(p=0,001)










Cambios de triglicéridos respecto estado basal mg/dL)

+3

+31




P=0.384




Cambios en colesterol total respecto basal mg/dL

+21

+35




P<0.001





A pesar de ser un ensayo de no inferioridad se ha mostrado superioridad de la combinación a ensayar frente al grupo control. Todos los parámetros evaluados, de eficacia, seguridad, resistencia han sido favorables al grupo ensayado.
Aspectos a comentar de estos resultados son:


  • El estudio no ha sido publicado, sino difundido en forma de póster en congresos.

  • Es un ensayo abierto, no existiendo justificación para no realizar un estudio ciego.

  • El delta establecido en el estudio es superior a las recomendaciones de las agencias para antirretrovirales (10-12%), siendo en este caso de un 13%. Se justificó ya que esa diferencia era para un compuesto, pero en este caso se estaba comparando la asociación de 2 principios activos.

  • La variable principal de eficacia es % de pacientes que consiguen y mantienen carga viral RNA-VIH <400 copias/ml a las 48 semanas, si bien el objetivo terapéutico es mantenerlo en la cifra <50 copias/ml. Se justificó considerando que estaba en concordancia con las recomendaciones de la British HIV Association y con las guías de tratamiento de US Department of Health and Human Services. En cualquier caso los datos con RNA-VIH <50 copias/ml han resultado también estadísticamente significativos.



Valoración de resistencias (Mc Coll 2005)

Se basa en los datos del ensayo clínico GS-934. Ya que Tenofovir selecciona la mutación K65R y Emtricitabina (como lamivudina) la M184V, se han valorado estas mutaciones en los grupos de estudio.


Referencia: McColl.DJ. Lack of Resistance to Tenofovir DF at Week 48 and Impact of Baseline Resistance Mutations on Treatment Response in Study 934. Poster Number WeOa0305. 3nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment. July 24-27 2005. Río de Janeiro, Brazil.

Es un estudio de No-Inferioridad, randomizado, abierto.

Nº pacientes: 509

Randomización: Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (255/254):

Pacientes: pacientes naïve HIV-1 adultos.

Seguimiento: 48 semanas.

Resultados




FTC+TDV+EFV

253

Combivir+EFV

254

Resistencias desarrolladas a 48sem

12(5%)

23(10%)

Análisis resistencia

Cualquier mutación resistencia

EFV-R

M184V

TAM

K65R

Wild-tipe o basal

12(5%)

9(4%)

9(4%)

2(1%)

0

0

3(1%)

23(10%)

17(7%)

16(7%)

7(3%)

1(<1%)

0

5(2%)


Se puede concluir que a la semana 48 el desarrollo de resistencia del grupo FTC-TDF+EFV fue 1% y con Combivir+EFV 3% no siendo las diferencias estadísticamente significativas. Ningún paciente en ningún grupo manifestó la mutación K65R (asociada a tenofovir) y la M184V se presentó en más casos en el grupo de Combivir.


M02-418 (GS-02-982): Estudio randomizado, abierto de 48 semanas en pacientes naive con RNA-HIV >1000 copias/ml en el que se comparó Lopinavir 800mg/ritonavir 200mg/ 24h +tenofovir 300mg +Emtricitabina 200mg frente a Lopinavir 400mg/ritonavir 100mg /12 h + Tenofovir DF 300mg + Emtricitabina 200mg
Es un ensayo abierto para comparar la administración de Lopinavir/Ritonavir en 1 o dos veces al día cuando se administra conjuntamente a Emtricitabina + Tenofovir. Es un estudio abierto de no inferioridad, con la variable principal de % de pacientes con carga viral <50 copias/ml en cada grupo, basándose en un valor delta de 20%. Su implicación en la eficacia comparada de emtricitabina es escasa.


Autor,

aÑo

Tratamiento

Resultados

Pauta del tratamiento

Pauta del control

Variable principal de resultado

Resultado grupo

tratamiento

Resultado grupo control

Diferencia absoluta de riesgo/ riesgo relativo

Complicaciones/ reacciones adversas

M02-418 (GS-02-982)

48 semanas

Lopinavir/Ritonavir/24h + Emtricitabina 200mg+Tenofovir 300mg/24h

Lopinavir/Ritonavir/12h + Emtricitabina 200mg+Tenofovir 300mg/24h

RNA-VIH <50copias













IIT (no completo = fallo)

70%

63%

7% (-7%, 21%)






5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
-Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:

Los problemas de diseño y validez de algunos ensayos se han descrito con detalle a en el apartado anterior
-Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital:

El tipo de paciente y la atención recibida se consideran extrapolables a nuestro medio Se puede aplicar sin problemas.
-Relevancia clínica de los resultados:

. Cabe señalar que en el ensayo de Pozniak Al, se planteo como ensayo de no inferioridad con un delta del 13 %. Al dar resultados superiores del orden del 9%, se transforma en un estudio de superioridad en que este 9% se considera relevante por los autores a pesar de ser menor al 13 % anterior.. Las diferencias encontradas se consideran importantes desde el punto de vista clínico por parte de los autores.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones.
No se dispone.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias.

-Evaluaciones previas por organismos independientes:

pendiente de revisar
-Guías de Práctica Clínica:

Se dispone de

A-Guías GESIDA de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMIC)

B-Guías 2005 del Department of Health and Human Services (DHHS)
A) Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el VIH (octubre 2004)

La combinación de dos ITIAN está incluida en la mayoría de terapias triples o cuádruples9,185-187. El Comité considera que las combinaciones de elección son AZT 3TC, TDF 3TC, ABC 3TC y ddI FTC, ya que han demostrado su eficacia y tolerancia aceptable en varios ensayos clínicos. Además, los datos disponibles sugieren que emtricitabina y lamivudina son, en general, fármacos que se pueden utilizar indistintamente. Las combinaciones con AZT ddI y ddI 3TC pueden ser otra alternativa, aunque la información todavía es escasa. La combinación d4T 3TC ha demostrado su eficacia en varios ensayos clínicos, pero hoy en día se considera una alternativa



B)Guidelines for the Use ofAntiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 7, 2005



6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.



6.1. Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o gravedad)

Los efectos secundarios esperables de emtricitabina hacen referencia a la lamivudina por su semejanza estructural. Los más frecuentes son náuseas, diarrea, cefaleas, astenia, rash y mareos. Es de especial interés que emtricitabina no parece causar de forma importante anemia, hiperlactatemia o pancreatitis, y tampoco parece contribuir en más medida que lamivudina a inducir neuropatía periférica.
Los pacientes expuestos al fármaco provienen de los estudios mencionados.

En el estudio GS-01-934 a las 24 semanas muestran que los efectos secundarios fueron más frecuentes en el grupo de lamivudina/zidovudina (9%) que en de emtricitabina +tenofovir (3%), principalmente por anemia en el primer grupo.
Los efectos secundarios debidos al tratamiento fueron más frecuentes en el grupo de lamivudina/zidovudina (45%) que en el emtricitabina/tenofovir (30%). La incidencia de eventos posibles o probables fue náuseas (11% frente 25%), vómitos (2% frente 7%) y anemia (0% frente 6%) en el grupo de emtricitabina/tenofovir frente lamivudina/zidovudina.
6.2. Ensayos Clínicos comparativos. Mismo esquema que punto 5.2.
Pendiente de revisar

6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.

Pendiente de revisar
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales,

Pendiente de revisar

-Precauciones en pediatría, embarazo, ancianos, Insuficiencia Renal, etc.

-Contraindicaciones:

-Interacciones:

6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco.
Puntos relevantes en los que pueden producirse errores de medicación y recomendaciones para prevenirlos.

Un punto importante en su introducción es tener en cuenta la diferencia de la biodisponibilidad oral en forma de cápsulas y de solución oral, que al ser un dato extraño puede llevar a confusión. Sería necesario advertir en la información disponible al prescribir el fármaco.


7. AREA ECONÓMICA

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