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DOXORRUBICINA LIPOSOMAL (Myocet®)

DOXORRUBICINA LIPOSOMAL PEGILADA (Caelyx®)

en cáncer de mama metastásico
Informe

Comisión de Farmacia y Terapéutica HSD

10 de Febrero 2005
1. IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

La solicitud se ha hecho para la doxorrubicina liposomal no pegilada (Myocet®) y su utilización en el cáncer de mama metastásico pero existe aprobada para la misma indicación la forma de doxorrubicina liposomal pegilada (Caelyx®), ya incluida en nuestro hospital para otras indicaciones. Por esta razón se ha considerado de interés evaluar los dos fármacos a la vez.
Autores del informe: Dr. Jordi Ginés, Dr. Manel Pinteño. Revisado: Francesc Puigventós
Para la redacción de este informe nos han sido de gran utilidad y ayuda los informes de evaluación redactados para las Comisiones de Farmacia y Terapéutica del ICO Duran y Reynalds y del Hospital Virgen del Rocío.
2.- SOLICITUD

Dr. Juli Rifà (Servicio de Oncología): 14/5/2004
3.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Denominación común internacional: Doxorrubicina liposomal no pegilada DL (Myocet ®)

Clasificación ATC: L01DB

Presentaciones: Complejo de citrato de doxorrubicina encapsulado en liposomas. Vial de doxorrubicina 50 mg + Vial tampón + Vial liposomas

Laboratorio: MEDEUS. Uso Hospitalario. Conservación en nevera (2-8ºC).

PVL: 509,765 € /vial
Denominación común internacional: Doxorrubicina liposomal pegilada DL-PEG (Caelyx ®)

Clasificación ATC: L01DB

Presentaciones: Doxorrubicina encapsulada en liposomas con metoxipolietilenglicol unido a la superficie. Suspensión estéril de 2 mg/ ml. Vial de 20 mg (10 ml).

Laboratorio: SCHERING PLOUGH. Uso Hospitalario. Conservación en nevera (2-8ºC).

PVL: 393,96 € /vial
4.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
4.1 Mecanismo de acción. El mismo de la doxorrubicina convencional.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas en España / EMEA:

DL: Tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico en combinación con ciclofosfamida.

DL-PEG: 1) Tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico en monoterapia en los casos en que existe un riesgo cardíaco aumentado. 2) Tratamiento de segunda línea del cáncer de ovario cuando ha fallado un régimen de quimioterapia de primera línea conteniendo platino. 3) Tratamiento del Sarcoma de Kaposi asociado con SIDA en pacientes con recuentos bajos de CD4 y enfermedad extensiva mucocutánea o visceral.
4.3 Indicaciones para las que se solicitan en nuestro hospital: Tratamiento en primera línea del cáncer de mama metastásico en pacientes sensibles a las antraciclinas y en las que no se puede sobrepasar una dosis máxima que conlleve un grave riesgo de cardiotoxicidad.
4.4 Posología:

DL: 60-75 mg/m2 asociado a 600 mg/m2 de ciclofosfamida cada 3 semanas vía intravenosa

DL-PEG: 50 mg/m2 cada 4 semanas vía intravenosa.
4.5 Preparación:

DL: Se presenta en un sistema de tres viales: liofilizado de doxorrubicina HCl,solución de liposomas, y solución tampón. El liofilizado de doxorrubicina HCl debe reconstituirse, calentando la solución resultante a una temperatura entre 55-60 ºC durante 10 minutos (sin sobrepasar los 15 minutos). Paralelamente, la solución de liposomas debe añadirse al vial que contiene la solución tampón, para ajuste del pH. Inmediatamente (en 2 minutos) los liposomas con pH ajustado deben inyectarse en el vial de doxorrubicina reconstituido y calentado, esperando un mínimo de 10 minutos antes de usar.

DL-PEG:Se presenta en solución lista para su uso.
4.6 Farmacocinética y justificación teórica de las formas liposomales.

La encapsulación liposomal de la doxorrubicina tiene como objetivo liberar el agente citotóxico de forma más selectiva con igual o mayor eficacia clínica, reduciendo la toxicidad y sin aportar nuevas toxicidades.
Para el tratamiento del cáncer de mama metastásico no existe un régimen de quimioterapia de primera línea consensuado, sin embargo, habitualmente se utiliza una asociación que contenga una antraciclina (doxorrubicina ó epirrubicina). El principal problema de las antraciclinas es la cardiotoxicidad dosis acumulativa que puede acabar en una insuficiencia cardíaca.
Las formas liposomales provocan una liberación lenta del fármaco, que evita las altas concentraciones máximas post-administración causantes de la toxicidad, mimetizando una infusión contínua. El comportamiento farmacocinético de los preparados liposomales varía al del la doxorrubicina convencional como puede observarse en la siguiente tabla:






D

DL

DL-PEG

Vd (l/m2)

700-1100

34±97

2,8-3,4

t ½ (h) doxo total

20-48

16,4

45-55

AUC (µM-h) doxo total

1,8 - 2,55

9,7-148,9

5,6



El volumen de distribución (Vd) de DL-PEG se restringe fundamentalmente al volumen del fluido vascular ya que el liposoma pegilado no es reconocido por el sistema retículoendotelial, con lo que los liposomas permanecen en el espacio vascular durante un largo periodo de tiempo (semivida plasmática de 45-55 horas). El liposoma pegilado es de menor tamaño que el de DL y alcanza grandes concentraciones en la piel (es capaz de atravesar los capilares ) por lo que es útil en el Sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA. Pero, como veremos más tarde, este pequeño tamaño del liposoma es el causante de un efecto adverso no deseado y limitante de dosis: la EPP (eritrodisestesia palmo-plantar).
Por su mayor tamaño, los liposomas de DL no pueden atravesar los capilares contínuos , pero sí penetrar en los tumores a través de la vasculatura dañada por la propia presencia tumoral. Además, los procesos químicos que se localizan en la zona tumoral (liberación de lipasas, moléculas pro-inflamatorias, etc.. ), mediadas tanto por las células apoptóticas tumorales como por la inmunidad celular presente en el tejido, degradan los liposomas, liberando la doxorrubicina de forma selectiva en la zona tumoral. A su vez, los liposomas son captados por los tejidos ricos en células fagocíticas reticuloendoteliales (hígado, médula ósea y bazo, pero no corazón), lugares en los que se produce un mayor aporte de doxorrubicina , y en los que se localizan habitualmente metástasis en el cáncer de mama.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA

5.1 Eficacia clínica de la doxorrubicina liposomal no pegilada (DL)
Se dispone de tres ensayos clínicos fase III, randomizados, comparativos y multicéntricos (1,2,3) en los que en que se compara la administración de DL con respecto a las antraciclinas convencionales en cáncer de mama metastásico (CMM), dos con respecto a doxorrubicina y uno en comparación con epirrubicina.


Ref.

Nº Pac.

Tratamiento

Nº ciclos (a)

Tasa respuesta tumoral (%)

SLP (meses)

SG (mediana) (meses)

Batist (1)

2001

155
142

D 60mg/m2 + C 600 mg/m2 c/3 sem

DL 60 mg/m2 + C 600 mg/m2 c/3 sem

6
6

43

NS

43

5,5

NS

5,1

16

NS

19

Harris (2)

2002

116

108

D 75 mg/m2 c/3 sem

DL 75 mg/m2 c/3 sem

4

4

26

26 NS

3,8

4,3 NS

20

16 NS

Chan (3)

2004

80
80

E 75 mg/m2 + C 600 mg/m2 c/3 sem

DL 75 mg/m2 + C 600 mg/m2 c/3 sem

6
6

39

NS

46

5,6

p=0,022

7,7

16

NS

18,3

(a) Media de número de ciclos por paciente

D: Doxorrubicina E: Epirrubicina C: Ciclofosfamida NS: Diferencia estadística no significativa

SLP: Supervivencia libre de progresión SG: Supervivencia global
Como puede observarse en la tabla, a dosis iguales (60 mg/m2 en combinación con ciclofosfamida ó 75 mg/m2 en monoterapia) la DL no ha demostrado aumentar la eficacia de la D, no encontrándose diferencias significativas ni en las tasas de respuesta tumoral, ni en la SLP ni en la SG.
En relación al ensayo comparativo de DL versus E nos encontramos con un problema de equivalencia de dosis, ya que hubiera sido mejor comparar 75 mg/m2 de E respecto a 60 mg/m2 de DL. La opinión generalizada de muchos clínicos es que en términos de toxicidad y eficacia 75 mg/m2 de E equivalen a 60 mg/m2 de D (6). Además, el estudio de Bontenbal (7), que combina D a 75 mg/m2 con E a 90 mg/m2, en tratamiento de segunda línea de cáncer de mama metastático, demuestra menos cardiotoxicidad, en términos de ICC, en el grupo tratado con E (8% vs. 2% de episodios). A pesar de ello, en el estudio Chan (3), sólo se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a SLP (2 meses superior en el grupo tratado con DL).
5.2 Eficacia clínica de la doxorrubicina liposomal pegilada (DL-PEG)
En relación a la eficacia clínica de DL-PEG solamente disponemos de un ensayo clínico fase III comparativo versus D (4).
Se trata de un estudio comparativo con dos objetivos principales: demostrar la no inferioridad de la DL-PEG en comparación a la doxorrubicina convencional en términos de SLP, y demostrar su superioridad en relación a la toxicidad cardíaca, estimada por la medición de la FEVI (fracción de eyección ventricular izquierda). Los resultados obtenidos en cuanto al primer objetivo se reflejan a continuación:



Ref.

Nº Pac.

Tratamiento

Nº ciclos (a)

Tasa respuesta tumoral (%)

SLP (meses)

SG (mediana) (meses)

O´Brien (4)

2004

254
255

DL-PEG 50 mg/m2 c/4 sem
D 60 mg/m2 c/3 sem

5,3
6,3

33

NS

38

6,9

NS

7,8

21

NS

22

D: Doxorrubicina NS: Diferencia estadística no significativa

SLP: Supervivencia libre de progresión SG: Supervivencia global

(a): Media de número de ciclos por paciente
Como puede observarse en la tabla, no se aprecian diferencias significativas en cuanto a eficacia clínica en ninguno de los parámetros estudiados, entre DL-PEG y D. Tampoco se obtuvieron diferencias en cuanto a la calidad de vida medida por la escala EORTC QLQ-C30.

6.- EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
6.1 Seguridad de la doxorrubicina liposomal no pegilada (DL)
6.1.1 Cardiotoxicidad


Ref.

Nº Pac.

Tratamiento

Cardiotoxicidad

(*) (**)

RAR (IC 95%)

p

NNTB

(IC 95%)

Batist (1)

2001

155
142

D 60mg/m2 + C 600 mg/m2 c/3 sem

DL 60 mg/m2 + C 600 mg/m2 c/3 sem

21% FEVI 3,2%ICC
6% FEVI 0% ICC

FEVI + ICC:

15% (7,4 – 22,5)

ICC

3,2% ( 0,4-6)


0,0001


FEVI+ICC:

7 (5 – 14)

ICC:
31 (17-250)

Harris (2)

2002

116
108

D 75 mg/m2 c/3 sem
DL 75 mg/m2 c/3 sem

28% FEVI 7,7% ICC
13% FEVI 1,8% ICC

FEVI +ICC:

15% (5,1 – 25,9)

ICC:

5,9%(0,4-11,4)


0,0001


FEVI+ICC:

7 (4 – 20)

ICC:

17(9-250)

Chan (3)

2004

78
76

E 75 mg/m2 + C 600 mg/m2 c/3 sem

DL 75 mg/m2 + C 600 mg/m2 c/3 sem

10% FEVI 0 % ICC

12% FEVI 0 % ICC

FEVI+ICC:

2%(- 8,3) – 11,5)

ICC:

0 %


NS



---


ICC: Insuficiencia cardíaca congestiva ; NS: Diferencia estadística no significativa (p>0.05)
(*) Definición de cardiotoxicidad para los estudios (1,2): Disminución de la FEVI (Fracción de eyección ventricular izquierda)  20 unidades sobre el valor basal alcanzando valor final  50% ó disminución de la FEVI  10 unidades sobre el valor basal alcanzando un valor final  50% ó evidencia clínica de ICC. La monitorización de la FEVI se llevó a cabo a través de MUGA (multiple-gated radionuclide cardioangiography)
(**) La monitorización de la FEVI en el estudio de Chan (3) se llevó a cabo a través de ecocardiografía en modo M bidimensional.
Factores de riesgo para desarrollar cardiotoxicidad por antraciclinas: Edad  65 años, doxorrubicina previa  240 mg/m2, irradiación previa torácica, enfermedad cardíaca previa (1)



En el estudio de Batist (1) un 10% de pacientes de cada grupo habían recibido previamente antraciclinas como terapia adyuvante con una dosis media acumulativa de 240 mg/m2 en ambos grupos, y aproximadamente un tercio de los pacientes de cada rama presentaban uno o más factores de riesgo para la aparición de cardiotoxicidad por D. Un 21% de las pacientes tratados con D + C desarrollaron cardiotoxicidad frente al 6% de las pacientes tratadas con DL + C (p = 0,0001; RAR 15% (IC95%: 7,4 – 22,5)), siendo necesario tratar a 7 pacientes con DL (IC95%: 5-14) para evitar un episodio de cardiotoxicidad. Además, los 5 casos de ICC ocurrieron en el grupo de pacientes tratados con D + C, con un rango de dosis acumulada entre 360-480 mg/m2 de D. La dosis mediana acumulativa hasta la aparición de cardiotoxicidad, entendida como la dosis a partir de la cual el 50% de las pacientes han presentado ya cardiotoxicidad según protocolo, fue superior a 2220 mg/m2 para DL + C vs 480 mg/m2 para D + C (p=0,0001; HR= 4,8 IC95% 2,26-10,3). El HR (Hazard Ratio) ascendía a 16,1 (IC95% 3,31-78,1) cuando se tenía en cuenta solamente a las pacientes con factores de riesgo para desarrollar cardiotoxicidad por D.
A diferencia de la referencia anterior, en el ensayo clínico de Harris (2), un 17% de los pacientes en el grupo tratado con DL habían recibido D en terapia adyuvante y un 18% en el grupo tratado con D. La dosis media acumulativa previa de D coincidía con el estudio de Batist y fue de 240 mg/m2 de D en ambos regímenes de tratamiento. Un 28% de las pacientes tratadas con D desarrollaron cardiotoxicidad frente al 13% de las tratadas con DL (p= 0,0001; RAR 15% (IC95%: 5,1 – 25,9)), siendo necesario tratar a 7 pacientes con DL (IC95%: 4-20) para evitar un episodio de cardiotoxicidad. Además, sólo 2 pacientes desarrollaron síntomas clínicos de ICC en las tratadas con DL frente a 8 de las tratadas con D. La dosis mediana acumulativa hasta la aparición de cardiotoxicidad fue de 785 mg/m2 para DL versus 570 mg/m2 para D (p=0,0001; HR= 3,48 IC95% 1,79-6,78).
En referencia al estudio de Chan (3), no se aprecian diferencias estadísticamente significativas en cuanto a disminución de la FEVI (Fracción de eyección ventricular izquierda), entre las dos opciones terapéuticas (12% DL y 10% para E); aunque debemos tener en cuenta, tal y como dijimos anteriormente en el apartado correspondiente a la eficacia, que no se han comparado dosis equipotentes de ambos fármacos. De forma hipotética, y con todas las reservas, basados en la experiencia de la menor cardiotoxicidad de la E comparado con la D a dosis equipotentes, estos resultados podrían sugerirnos un perfil cardiotóxico mejor para la DL en comparación con la E. Sin embargo, no debemos olvidar que, en este ensayo clínico, la cardiotoxicidad no fue uno de los objetivos primarios y que la monitorización de la FEVI se realizó por un método menos reproducible (ecocardiografía) que el utilizado en los estudios de Batist (1) y Harris (2).

6.1.2 Otros efectos secundarios





Batist (1)

Harris (2)

Chan (3)




DL + C D + C

DL D

DL + C E + C

Toxicidad hematológica










Neutropenia grado 4

61% (+) 75%

50% 58%

87% (+) 67%

Fiebre neutropénica

9% 13%

14% 10%

5% 1%

Anemia (Hb < 8 g/dl)

23% 27%

22% 26%

25% 14%

Trombocitopenia (< 20.000 cel/mcl)

4% 5%

13% 10%

4% 3%

Infección grado 3

11% 8%

5% 12%

7% 1%

Toxicidad gastrointestinal










Náuseas/Vómitos grado 3/4

13% 16%

13% 24%

21% 19%

Mucositis grado 3

14% 6%

9% 14%

7% (+) 0%

Diarrea grado 3/4

3% 8%

1% 4%

1% 1%

Otras toxicidades










Astenia grado 3

6% 5%

14% 19%

0% 1%

Alopecia grado 2

91% 95%

84% 88%

87% 85%

Cutánea grado 3

0% 1%

1% 1%

0% 1%

Toxicidad en el punto de inyección

? ?

? ?

1% (+) 10%

(+) p 0,05
El perfil de efectos secundarios producido por DL y D es muy parecido (1,2), destacando, por orden de frecuencia: la alopecia, la neutropenia grado 4 y la anemia (Hb < 8). DL ha demostrado disminuir la incidencia de neutropenia grado 4 con respecto a D en el estudio de Batist y muestra una tendencia a disminuir también las naúseas/vómitos grado 3 / 4 rozando la significación estadística (p = 0,06) en el estudio de Harris (2).
En el estudio comparativo de DL vs. E, tal y como comentamos anteriormente en el apartado de eficacia, no se estaban comparando dosis equipotentes de ambos fármacos. Esto se ha traducido, como era previsible, en un perfil de efectos secundarios parecido, pero superior en frecuencia, en el grupo de pacientes tratados con DL, excepto para la toxicidad en el punto de inyección, que de forma estadísticamente significativa, se produce con mayor frecuencia con E.
Como comentario final, es destacable reseñar la alta incidencia de neutropenia grado 4 aparecida en los 3 estudios en los que se ha comparado DL con antraciclinas estándar (D y E).

6.2 Seguridad de la doxorrubicina liposomal pegilada (DL-PEG)
6.2.1 Cardiotoxicidad


Ref.

Nº Pac.

Tratamiento

Cardiotoxicidad

(*)

RAR (IC 95%)

p

NNH

(IC 95%)

O´Brien(4)

2004

254
255

DL-PEG 50 mg/m2 c/4 sem
D 60 mg/m2 c/3 sem

4,7% FEVI 0 % ICC
19,6% FEVI 3,9% ICC

FEVI:

14,9%(9,5– 20,2)

ICC:

3,9%(1,5-6,3)


<0.001


FEVI:

7(5 – 11)

ICC:

26(16-67)

* Cardiotoxicidad definida como una disminución  20% sobre la FEVI basal ó disminución  10% sobre la FEVI basal convirtiéndose en anormal (según criterios de cada centro).
La disminución de la FEVI resultó ser menos frecuente con DL-PEG que con D de forma estadísticamente significativa, 10 pacientes (4,7%) vs. 48 (19,6%) (p<0.001; RAR 14,9% (IC95%: 9,5 – 20,2)), siendo necesario tratar 7 pacientes con DL-PEG (IC95%: 5 – 11) para evitar un episodio de cardiotoxicidad. Además, 10 de las 48 pacientes con disminución de la FEVI en el grupo con D manifestaron también síntomas clínicos de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) por ninguna en el grupo tratado con DL-PEG. Al margen de ello, 2 pacientes en cada grupo manifestaron síntomas de ICC sin haber presentado cambios en la FEVI que pudieran haber sido catalogados como toxicidad cardíaca según el criterio empleado en el estudio.

6.2.2 Otras toxicidades
Relacionadas con el estudio comparativo de O´Brien:





DL-PEG

D

Toxicidad hematológica







Neutropenia (grado 3/4)

1,5%

8%

Fiebre (grado 3/4)

0%

1%

Anemia (grado 3/4)

1%

1,5%

Trombocitopenia (grado 3/4)

0%

0,4%

Toxicidad gastrointestinal







Náuseas/Vómitos (todos los grados)

37%

53%

Mucositis (todos los grados)

23%

13%

Estomatitis (todos los grados)

22%

15%

Diarrea (todos los grados)

7%

8%

Otras toxicidades







Astenia (todos los grados)

10%

13%

Alopecia (todos los grados)

20%

66%

EPP (todos los grados)

48%

2%

EPP: Eritrodisestesia palmoplantar
La tasa de suspensiones o discontinuaciones de tratamiento fue superior para el grupo tratado con DL-PEG y que para el grupo tratado con D. La diferencia se basó fundamentalmente en el alto porcentaje de pacientes (48%) que desarrollaron eritrodisestesia palmoplantar (EPP) en el grupo de pacientes tratadas con DL-PEG. Además, como puede apreciarse en el cuadro anterior, la mucositis y la estomatitis también fueron más frecuentes con el empleo de DL-PEG. Por el contrario, la alopecia, las naúseas y los vómitos y la neutropenia fueron más frecuentes con el uso de la D. El estudio no hace referencia a la significación estadística de estos efectos secundarios entre ambos grupos de tratamiento.
Llama la atención, en este caso, el bajo índice de neutropenias alcanzado tanto con DL-PEG como con D, en comparación con el obtenido en los ensayos clínicos de DL vs. D o E analizados en el apartado anterior.

6.3 Precauciones y contraindicaciones


  • Los dos fármacos están contraindicados en casos de hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de sus componentes.

  • Se deben utilizar con las mismas precauciones que la doxorrubicina convencional en pacientes con insuficiencia hepática, debiendo ajustar la dosis.

  • Se debe monitorizar la función cardíaca periódicamente. El riesgo de cardiotoxicidad está incrementado en pacientes con historia de cardiopatía, irradiación mediastínica o que hayan recibido antraciclinas previamente.

  • Se han comunicado reacciones infusionales cuando la administración de las formas liposómicas de doxorrubicina se hace de forma demasiado rápida (disnea, cefalea, dolor de espalda, escalofríos, hipotensión, sofocos). Los síntomas pueden evitarse o atenuarse aumentando el tiempo de infusión de las formas liposomales.

  • La extravasación de los dos preparados puede dar lugar a irritación sin que hasta el momento se haya podido detectar capacidad vesicante.


6-4. Fuentes secundarias sobre seguridad
Informe EMEA Myocet: DL: “Menor riesgo de disminución de la FEVI, si bien la diferencia absoluta fue pequeña y la relevancia clínica completa de esta reducción no está del todo clara”.
Informe EMEA. “Caelyx DL-PEG: “En relación a la calidad de vida se puede considerar que el riesgo-beneficio de Vcaely podrí ano ser favorable comparado con la formulación convencional de doxorubicina. Un estudio sobre QuOL muestra que D convencional es superior a DL-PEG”
Prescrire 2003; 244: 737-1-3: DL-PEG: Presenta menos alopecias, neutropenia y nauseas y vómitos. Presenta más frecuencia de EEPP, estomatitis y mucositis.
Prescrire 2003, 236:99-101. DL. Menos efectos cardiacos ecocardiográfcios que D convencional pero no que con Epirrubicina. Teniendo en cuenta los eventos cardiacos retardados, no se ha demostrado que DL sea menos cardiotóxica que D convencional o Epirrubicina.
7.- ÁREA ECONÓMICA
7.1- Coste fármaco / tratamiento
Si consideramos que un tratamiento engloba a 6 ciclos de media, el coste por tratamiento completo sería el siguiente:



Tratamiento

Coste / Ciclo*

Nº Ciclos

Coste / Tratamiento

D (60 mg/m2)

D (75 mg/m2)

56,09 €

84,13 €

6

336,54 €

504,78 €

DL (60 mg/m2)

DL (75 mg/m2)

1.019,53 €

1.529,30 €

6

6

6.117,18 €

9.175,77 €

DL-PEG

1.575,84 €

6

9.455,04 €

* Coste calculado para una Superficie corporal de 1,6 m2
7.2-Coste eficacia incremental (CEI)
Teniendo en cuenta el PVL de los fármacos y el NNT obtenido, el coste eficacia incremental para evitar un episodio de cardiotoxicidad es el siguiente, según una primera aproximación en el que el cálculo del coste eficacia incremental se ha realizado sólo teniendo en cuenta el coste de los fármacos.


Coste tratamiento D

Coste tratamiento DL

NNH

CEI

336, 54 €

6.117,18 € *

7 (5-14)*

40.464,48 € (28.903,2 € – 85.640,52 €)

* NNT e IC95% obtenidos en el estudio de Batist, que combina DL + C (indicación aprobada)


Coste tratamiento D

Coste tratamiento DL-PEG

NNH

CEI

336, 54 €

9.455,04 €

7 (5-11)

63.829,50 € (45.592,5 € – 100.303,5 €)


Pero en este caso sería interesante hacer un análisis pormenorizado en cuanto al coste de una serie de recursos que creemos pueden tener una influencia importante en la decisión final. En el apartado referente a seguridad hemos visto que el perfil de efectos secundarios de las dos formas liposomales no era totalmente superponible. DL produce una mayor incidencia de neutropenias grado 4 y fiebre neutropénica, mientras que el principal efecto secundario de DL-PEG es la EPP.
En lo que se refiere a la utilización de G-CSF en los ciclos con DL y D, y teniendo en cuenta que las dosis de los fármacos en los diferentes estudios varían, y que en algunos se utilizan en monoterapia y en otros en asociación, podemos observar que en los estudios de Batist (1) y Chan (3) fue necesario utilizar G-CSF en un 39% de los ciclos con DL en ambos estudios, y en un 46% y 29% de los ciclos con D, respectivamente, mientras que en el de Harris (2) lo fue en un 58% de los ciclos con DL y en un 70% de los ciclos con D. Esto supone un coste añadido a tener en cuenta en el coste total. Para los cálculos económicos, hemos tenido en cuenta los valores observados en el estudio de Batist, que combina DL con D (indicación aprobada).


G-CSF (Filgrastim)













Presentación

mcg/vial

Precio/vial (PVL)

Número de días de tratamiento/ciclo

Coste/ciclo

300 mcg

300

68,96 €

5 – 7

345 - 483 €

480 mcg

480

101,66 €

5 – 7

508 - 712 €
















Pegfilgrastim

6 mg

1.029 €

1

1.029 €


Además del uso de G-CSF, deberemos añadir también el coste de la ciclofosfamida, ya que según la indicación aprobada en la ficha técnica DL debe usarse en combinación con dicho fármaco. El coste de un ciclo de ciclofosfamida asciende a 3,19 euros (19,14 euros si consideramos 6 ciclos de tratamiento y una superficie corporal del paciente de 1,6 m2).
En relación a DL-PEG sabemos que la incidencia de EPP en el estudio de O´Brien (4) ha sido del 48%, siendo la incidencia en grados 3/4 del 17%. En función de las recomendaciones para tratar los episodios de EPP propuestas por Ojeda (5) en base al uso de fármacos como la dexametasona, paracetamol, lorazepam, cloxacilina, tramadol y morfina, se ha establecido que el coste medio para tratar un episodio de EPP es de 15,50 euros/ ciclo.
Un 5,1% de pacientes tratados con DL-PEG precisaron G-CSF, en comparación con un 8,1% de pacientes en el caso de D. Como medida de aproximación, debido a que no disponemos del porcentaje de ciclos en que se utilizó, hemos estimado su utilización en el 5,1% de los ciclos con DL-PEG y en el 8,1% de los ciclos con D.
A continuación se ha calculado el CEI añadiendo a los costes del tratamiento los derivados de la neutropenia en Myocet y Caelyx y de la EPP en Caelyx. En ambos casos según incidencia observada en los EECC. (Se considera que los CEI calculados son orientativos y no comparables directamente por diversas razones: el comparador es diferente al tratamiento estándar en nuestro medio, así como entre los diferentes EECC de Myocet y Caelyx, y los resultados entre ambos, como por ejemplo la neutropenia y necesidad de G-CSF, se valoran como comparaciones indirectas en las que el riesgo del grupo control es distinto).
Los resultados para cada uno:


DL
Doxorrubicina liposomal ( Myocet)


Coste tratamiento D+C*

Coste tratamiento DL+C**

NNT

CEI considerando efectos adversos

2251,80 €

7743,90 €

7 (5-14)

38.444,7 € (27.460,5 € – 76.889,4 €)

-NNT e IC95% obtenidos en el estudio de Batist, que combina DL + C (indicación aprobada)

* Coste suponiendo una Sc de 1,6 m2: D a 60 mg/m2 (56,09 €/ciclo) + coste de la ciclofosfamida (3,19 €/ciclo) +coste de la utilización de G-CSF en un 46% de los ciclos (316,02 €/ciclo) = 375,3 €/ciclo (Coste de 6 ciclos = 2251,80 €) . El coste de G-CSF puede oscilar entre 345 y 1029 € por ciclo. Se ha tomado el valor medio (687 €).
** Coste suponiendo una Sc de 1,6 m2: DL a 60 mg/m2 (1.019,53 €/ciclo) + coste de la ciclofosfamida (3,19 €/ciclo) + coste de la utilización de G-CSF en un 39% de los ciclos (267,93 €/ciclo) = 1290,65 €/ciclo (Coste de 6 ciclos = 7743,9 €) . El coste de G-CSF puede oscilar entre 345 y 1029 € por ciclo. Se ha tomado el valor medio (687 €).



DL-PEG
Doxorrubicina liposomal pegilada (Caelyx)


Coste tratamiento D*

Coste tratamiento DL-PEG**

NNT

CEI considerando efectos adversos

670,44 €

9.758,28 €

7 (5-11)

68.307,96 € (48.791,4 € – 107.341,08 €)

* Coste suponiendo una Sc de 1,6 m2: D a 60 mg/m2 (56,09 €/ciclo) + coste de la utilización de G-CSF en un 8,1% de los ciclos (55,65 €/ciclo) = 111,74 €/ciclo (Coste de 6 ciclos = 670,44€) . El coste de G-CSF puede oscilar entre 345 y 1029 € por ciclo. Se ha tomado el valor medio (687 €).
** Coste suponiendo Sc de 1,6 m2: DL-PEG a 50 mg/m2 (1.575,84 € / ciclo) + coste medio del tratamiento de un episodio de EPP (15,50 €/ciclo) + coste de la utilización de G-CSF en un 5,1% de los ciclos (35,04 €/ciclo) = 1626,38 €/ciclo (Coste de 6 ciclos = 9758,28 €) . El coste de G-CSF puede oscilar entre 345 y 1029 € por ciclo. Se ha tomado el valor medio (687 €).


7.3 Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital coste estimado anual y unidades de eficacia anual.
Como no existe un tratamiento estándar en la indicación solicitada para su inclusión en la GFT de nuestro hospital se ha decidido comparar el coste de las formas liposomales con el supuesto de seguir tratando a las pacientes con la forma convencional. Debe tenerse en cuenta al respecto que el cálculo de la efectividad expresado en NNT es solo una estimación ya que la indicación potencial más probable en la práctica no es la analizada en los ensayos clínicos, sino como alternativa en pacientes que no puedan tolerar antraciclinas, y para esta indicación potencial se desconoce su NNT.

En estos cálculos solo se ha tenido en cuenta el coste de los citostáticos y no la de los factores estimulantes de colonias.


DL

Myocet: Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anual

Para cada uno de los fármacos estudiados, tomando como referente el tratamiento FAC-600 (Coste 6 ciclos: 369 €) y a Myocet ( Coste 6 ciclos: 6117 €), para una superficie corporal de 1,6 m2. No se han valorado factores crecimiento.

Nº anual de pacientes según onclogía

Coste incremental por paciente

NNT

Impacto economico anual

Unidades de eficacia anuales para evitar una toxicidad cardiaca

8

5748 €

7 FEVI

17-31 ICC

45.984 €

1,1 pacientes con disminución FEVI

0,2-0,5 pacientes sin ICC


Interpretación. Se estima que durante un año serán tratados un total de 8 pacientes con el nuevo fármaco. El coste anual adicional para el hospital será de 45.984 €. El número estimado de pacientes obtendrán beneficio durante el periodo de un año será de 1,1 con disminución de FEVI y 0,2-0,5 sin ICC.


DL-PEG

Caelyx: Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anual

Para cada uno de los fármacos estudiados, tomando como referente el tratamiento FAC-600 (Coste 6 ciclos: 369 €) y a Caelyx ( Coste 6 ciclos: 9455 €), para una superficie corporal de 1,6 m2. No se han valorado factores crecimiento

Nº anual de pacientes según onclogía

Coste incremental por paciente

NNT

Impacto economico anual

Unidades de eficacia anuales para evitar una toxicidad cardiaca

8

9.086 €

7 FEVI

26 ICC

72.688 €

1,1 pacientes con disminución FEVI

0,3 pacientes sin ICC
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