Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica husd






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TRIFLUSAL



Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica HUSD.

26-febrero-2003
1.- Identificación del fármaco y autores del informe
Identificación del fármaco : Triflusal (Nombre comercial: Disgren.

Autores del informe: Francisco Campoamor. Revisores: Javier Martín, Francesc Puigventós.
2.- Solicitud:
Dr Tadeo Gómez. Servicio de Cirugía Vascular y Angiología. Fecha solicitud 22/10/2002
3. Area descriptiva del medicamento
Triflusal (ácido 2-acetoxi-trifluorometil-benzoico). Nombre comercial: Disgren.

Presentaciones: Disgren 300 mg 30 cápsulas (código nacional 944694; PVP 14,98 €); Disgren 300 mg 50 cápsulas (955229; PVP 24,76 €); Disgren 300 mg 500 cápsulas (631739; 181,60 €). Fabricante: Grupo Uriach.
4. Area de acción farmacológica
4.1 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas en España Profilaxis de trombosis coronaria y cerebral (infarto de miocardio, reinfarto de miocardio, tromboembolismo cerebral, ataques isquémicos transitorios).
4.2.- Mecanismo de acción1,2: Triflusal es un antiagregante plaquetario relacionado estructuralmente con los salicilatos, pero no es un derivado del ácido acetilsalicílico (AAS) y presenta diferencias en su mecanismo de acción respecto al de este. Triflusal inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa plaquetaria, de forma análoga al AAS. Sin embargo, triflusal tiene escaso efecto sobre la ciclooxigenasa endotelial, por lo que la síntesis de prostaciclina apenas se inhibe. Tanto triflusal como su metabolito activo (ácido 3-hidroxi-4-trifluoro-metilbenzoico –HTB–) inhiben la fosfodiesterasa plaquetaria, elevando los niveles plaquetarios de cAMP, lo que reduce la interacción entre la plaqueta y la célula endotelial. Otros efectos del triflusal incluyen: un efecto vasodilatador, debido al incremento en la liberación de óxido nítrico por los neutrófilos; inhibición de la expresión de la COX-2; activación del factor de transcripción NF-kappa B y de mediadores inflamatorios inducidos por este.

4.3.- Posología: 300 mg cada 8-24 horas (según la ficha técnica); en los ensayos clínicos disponibles, se suelen usar 300 mg/8-12 h.
4.4.- Farmacocinética1,2: Triflusal alcanza su pico máximo en plasma 0,88 h después de su administración, siendo metabolizado rápidamente en el hígado a su metabolito HTB, el cual alcanza el pico a las 4,96 h. La vida media de eliminación del triflusal es muy breve (0,5 h), siendo indetectable a las 4 h. Por el contrario, la del metabolito es mucho más prolongada (cerca de 50 h). La eliminación es sobre todo renal (60%), en forma de HTB.
5- Evaluación de la eficacia:
Para evaluar los datos disponibles sobre la eficacia y la seguridad del triflusal, se ha realizado una búsqueda bibliográfica actualizada a 15 de febrero de 2003 (Medline accedido por BioMedNet; base de datos IDIS). A continuación se revisan los ensayos clínicos referentes a todas sus posibles indicaciones:

5.1. Infarto agudo de miocardio (IAM): En el principal ensayo clínico publicado con triflusal (TIM: Triflusal in Myocardial Infarction)3, pacientes con IAM de menos de 24 horas de evolución fueron randomizados a recibir triflusal 600mg/d o AAS 300 mg/d, durante 35días. El diseño fue secuencial, aceptándose la hipótesis nula de ausencia de diferencia entre ambos grupos, con una potencia del 80%, tras haber incluido a 2.124 pacientes. Los resultados se recogen en la tabla adjunta:




AAS

Triflusal

OR

IC95%

total pacientes

1068

1056







Objetivo 1º

[Muerte+IAM+

ACV no mortales]

105

(9,8%)

99

(9,4%)

0,882

0,634-1,227

Objetivos 2º

Muerte

79 (7,4%)

69 (6,5%)

0,816

0,564-1,179

IAM no mortal

18 (1,7%)

30 (2,8%)

1,577

0,873-2,848

ACV no mortal

14 (1,3%)

5 (0,5%)

0,364

0,146-0,908

[diferencia absoluta=0,84%

NNT = 119]

Revascularización

105 (9,8%)

91 (8,6%)

0,864

0,644-1,161


Sólo se observó una diferencia significativa entre ambos grupos en uno de los objetivos secundarios, la incidencia de accidentes cerebrovasculares (ACV), debido sobre todo a una reducción en las hemorragias cerebrales no mortales en el grupo tratado con triflusal4. Sin embargo, el número total de ACV fue bajo, siendo el intervalo de confianza de la OR muy amplio. Por otra parte, si bien la incidencia global de ictus con AAS (1,3%) fue similar a la observada en otros ensayos, la incidencia de ictus en el grupo tratado con AAS y fibrinolisis (71% de los sujetos en el grupo con AAS) fue superior a la observada en otros ensayos (1,9% frente a 1,4% en el GUSTO), lo que puede afectar a la significación clínica de este hallazgo5.
El TIM es un ensayo metodológicamente bien planteado, pero es el único ensayo de estas características realizado con triflusal en esta indicación y es de tamaño mediano. No parece que este resultado aislado justifique la sustitución de un fármaco como el AAS, cuya eficacia viene avalada por numerosos estudios de gran tamaño aceptados como evidencia de alto nivel en las guías internacionales de tratamiento del IAM agudo. Como concluye el editorial que acompañó la publicación del TIM, hacen falta otros ensayos comparativos frente a diferentes antiagregantes antes de atribuirle al triflusal un papel rutinario en el tratamiento del IAM agudo4.
5.2. Prevención del IAM en pacientes con angina inestable: En un ensayo clínico doble ciego, 281 sujetos con angina inestable fueron seleccionados tras excluir a 1.686 candidatos (85,7% del total de los evaluados inicialmente), siendo randomizados a recibir 300 mg/8h de triflusal o a placebo. La incidencia de IAM no letal a los 6 meses fue menor en el grupo tratado con triflusal (4,2 vs 12,3% de sujetos presentaron el evento, p 0,013), lo que se presentó en su día como prueba de la eficacia de este fármaco para el tratamiento de la angina inestable6.
Sin embargo, una serie de factores comprometen seriamente la validez de este resultado: a) Las poblaciones de ambos grupos no eran homogéneas: los porcentajes de pacientes afectos de HTA eran del 25,5 y 40,6% en el grupo triflusal y el grupo placebo, respectivamente (p 0,007). b) El tamaño de la muestra inicial era de 276 sujetos por rama de tratamiento; el tamaño real del ensayo fue de un total de 281 sujetos (143 con triflusal, 138 con placebo). El reclutamiento de sujetos fue interrumpido por motivos éticos, al publicarse estudios que demostraban la eficacia del AAS, por lo que resultaba inaceptable mantener el grupo placebo. c) La decisión de interrumpir el estudio se tomó tras la realización de un análisis intermedio no previsto inicialmente. d) El objetivo primario del estudio era la incidencia de IAM mortal o no mortal y de muerte cardiovascular. En la discusión del artículo, los autores manifestaron su sorpresa por la muy baja mortalidad observada: sólo 2 sujetos con angina inestable fallecieron durante los 6 meses de seguimiento, ambos en el grupo con tratamiento activo. Triflusal no demostró ser superior a placebo en cuanto al objetivo principal (p 0,048; la interrupción prematura del ensayo llevó a la elección del método secuencial de Armitage y Pocock para realizar el análisis intermedio, predeterminándose un nivel de significación =0,029) ni a la necesidad de revascularización (objetivo secundario).
5.3. Prevención de ACV: Se han identificado 4 estudios en esta indicación, de los cuales el primero cronológicamente es un estudio prospectivo abierto no aleatorizado7, el segundo es un subestudio del ensayo TIM no previsto inicialmente4, mientras que los dos últimos son ensayos presentados en forma de abstract en febrero del 2001, que todavía no han sido publicados de forma completa. Uno de ellos (TAPIRSS)8, es descrito en el abstract como estudio piloto; el otro, TACIP, incluyó 2.108 sujetos con historia de ictus o AIT en los últimos 6 meses, randomizados a triflusal 600 mg/día o AAS 325 mg/24h y seguidos durante una media de 31 meses9. Esperamos su publicación para poder decir algo al respecto de sus resultados, que conocemos parcialmente gracias a la información facilitada por el laboratorio fabricante.
En cuanto a la eficacia observada en el estudio TIM (mencionado en el apartado 5.1.) para reducir los accidentes cerebrovasculares, se trataba de un ensayo de muy corta duración (35 días) en el post-IAM inmediato, por lo que no cabe extrapolar sus resultados a otras condiciones.
5.4. Claudicación intermitente: En un ensayo clínico pequeño (n 117), triflusal (300 mg/12h) fue comparado con placebo durante 24 semanas10. Se observó una mejoría significativa moderada frente a placebo en la distancia total andada (diferencia absoluta, 53,2 metros), pero no en la distancia andada sin dolor. Sin embargo, este ensayo ha sido incluido en un meta-análisis de 54 ensayos clínicos con diferentes antiagregantes en sujetos con esta patología11. El meta-análisis concluyó que tanto ticlopidina como clopidogrel han demostrado reducir el riesgo de complicaciones clínicamente relevantes (menor mortalidad con ticlopidina frente a placebo, menor incidencia de eventos vasculares con clopidogrel que con AAS), mientras que los demás agentes antitrombóticos, entre los cuales se incluye el triflusal, no han sido evaluados suficientemente en pacientes afectos de claudicación intermitente. Varias de estas moléculas, pero no triflusal, han demostrado incrementos modestos pero significativos en la distancia total andada sin dolor11.
5.5. Prevención de trombosis venosas profundas y embolias pulmonares tras cirugía de cadera: Un ensayo clínico pequeño (n 99)12 comparó triflusal 300 mg/8h frente a AAS 250 mg/8h (750 mg/día, dosis inusualmente elevada). La incidencia de trombosis venosa profunda a los 15 días (objetivo principal) no mostró diferencias significativas entre ambos grupos. Sin embargo, los pacientes del grupo tratado con triflusal recibieron tratamiento prequirúrgico con dicho fármaco (600 mg 12h antes de la intervención), mientras que los tratados con AAS sólo recibieron placebo antes de la cirugía.
En un ensayo más reciente en 459 operados de cadera, ni triflusal ni AAS, asociados ambos con heparina no fraccionada, demostraron aportar nada a la heparina sola13.
5.6. Oclusión de by-pass aortocoronario: Un EC en 292 pacientes con by-pass aortocoronario comparó la asociación de triflusal y dipiridamol frente a la de AAS y dipiridamol14. La variable principal no fue de resultados clínicos, sino intermedia (angiografía). A los 6 meses de la cirugía, se observó una tendencia lineal significativa a presentar menos oclusiones de anastomosis distales entre el grupo placebo, el de AAS y el de triflusal. No se nos informa de si las diferencias entre triflusal y AAS fueron significativas.
6.- Evaluación de la seguridad:
Un argumento esgrimido a menudo a favor del triflusal es su mayor seguridad, a igualdad de eficacia frente al AAS.
En el estudio TIM, se observó una incidencia significativamente mayor de hemorragias del sistema nervioso central (SNC) con AAS 300 mg/día que con triflusal 300 mg/12h (reducción absoluta 0,7%; NNT 143). No hubo diferencias significativas respecto al total de hemorragias, ni respecto a las hemorragias gastrointestinales, cutáneas ni urinarias3.
Complicaciones hemorrágicas en el ensayo TIM3.



AAS

Triflusal

p

N

1.068

1.056




Totales

41

27

ns

Digestivas

17

10

ns

SNC

11 (0,97%)

3 (0,27%)

p 0,03

NNT=143

Cutáneas

10

7

ns

Urinarias

4

2

ns


Por el contrario, en el estudio no publicado TACIP9, en 2.108 sujetos seguidos un plazo mucho más prolongado (media de 31 meses versus 35 días en el TIM), la incidencia de hemorragias cerebrales fue similar con triflusal 300 mg/12h (0,7%) que con AAS 325 mg/24h (1,0%), mientras que la publicidad del laboratorio fabricante afirma que el grupo con triflusal tuvo menos hemorragias totales (16,4 vs 24,5%), total de hemorragias mayores (1,9 vs 4%; p 0,004) y menores (15,1 vs 22%; p <0,001), sangrados gastrointestinales (5,5 vs 8,5%; p 0,01) y hematomas (4,5 vs 7,8%). Hasta que no se publique el artículo completo, resulta imposible valorar estos resultados, aunque llama la atención que sean divergentes de los del estudio TIM.
En el TAPIRSS8, igualmente disponible sólo en forma de abstract, los resultados en cuanto a hemorragias fueron:




AAS

Triflusal

p

dosis

325 mg/24 h

300 mg/12h




N

429 (total)*




Hemorragias severas

3,2 %

0,5 %

0,068

“ no “

6,0 %

2,3 %

0,058

“ totales

8,3 %

2,8 %

0,013

* El abstract indica que se “analizaron los datos de 429 pacientes”, afirmación cuyo significado es imposible de valorar.
En una serie de 217 sujetos seguidos cerca de 4 años con AAS 330 mg/24h o triflusal 300 mg/8h, hubo 10,8% y 2,8% de hemorragias totales (OR 0,24; IC95% 0,06-0,94)15. Ante la amplitud del intervalo de confianza, el diseño abierto no aleatorizado y la ausencia de medidas de significación relativas a tipos concretos de hemorragias, es imposible valorar la relevancia clínica de este resultado.
En definitiva, diversos estudios con triflusal parecen encontrar menor incidencia de hemorragias con este fármaco que con AAS. Sin embargo:
a) Sólo existe un ensayo clínico grande, bien diseñado y publicado en formato extenso (TIM)3 en el que se haya evidenciado este hallazgo, que se limitó a las hemorragias del SNC, con una diferencia absoluta del 0,7% de pacientes.

b) Un subestudio del mismo ensayo menciona la posibilidad de que dicho hallazgo se deba en parte a una incidencia de ictus más elevada en el subgrupo que recibió aspirina y fibrinolisis que lo observado en otros ensayos con dicha asociación5.

c) En otros ensayos, la incidencia de hemorragias del SNC ha sido similar a la vista con AAS (TACIP)9, o los datos disponibles se refieren sólo a conceptos no precisados de hemorragias “severas” versus “no severas”8,15, o se dan datos de seguridad sin referencia alguna a datos de eficacia que permitan evaluar la relevancia clínica de las posibles diferencias en seguridad15, o se conocen los resultados exclusivamente en forma de abstract8,9.

d) Las dosis de AAS elegidas en los ensayos comparativos con triflusal se encuentran en el límite alto de las dosis recomendadas para la profilaxis de fenómenos trombóticos (75-325 mg/24h), y pueden resultar innecesariamente elevadas16,17. Si bien cualquier nivel de dosis de AAS se ha asociado con un riesgo de sangrado, la magnitud de dicho riesgo crece con la dosis, sobre todo para las hemorragias extracerebrales18.
En definitiva, los datos disponibles tal vez apoyen la conveniencia de investigar más a fondo las posibles ventajas en cuanto a seguridad de triflusal frente a dosis bajas de AAS, pero no parecen suficientes para recomendar la sustitución del AAS, una molécula mucho mejor evaluada, con un perfil de seguridad mucho mejor conocido y un coste directo considerablemente más bajo.
La seguridad comparativa del triflusal frente a alternativas al AAS mejor evaluadas (clopidogrel, ticlopidina) no ha sido investigada.
7.- Area económica:
El impacto de este fármaco sobre el coste en medicamentos en el Área Sanitaria de Mallorca es considerable: durante el año 2002, en Mallorca se prescribieron 26.776 envases de Disgren mediante receta del SNS, correspondientes a 658.160 DDD (dosis diarias definidas), con un coste de 651.981 euros. En el total de las Illes Balears, el triflusal representó el 0,56% del coste de medicamentos, ocupando el lugar nº 41 entre los fármacos prescritos por orden de coste.
El único estudio farmacoeconómico encontrado en Medline (BioMedNet, febrero de 2003) es un análisis de minimización de costes19 patrocinado por el laboratorio fabricante del triflusal y firmado por 5 autores, de los cuales 3 trabajan en dicho laboratorio. En el mismo, basándose en los resultados del estudio TIM, se compara el coste de 35 días de tratamiento con 600 mg/día de triflusal y con 300 mg/día de AAS. Tras considerar el coste directo de la medicación y la menor incidencia de ACV no mortales y de hemorragias del SNC encontrados en el estudio TIM, se calculó que triflusal resulta ser un 28,4% más barato que AAS.
Sin embargo, sobre este estudio cabe resaltar lo siguiente: a) No se nos informa de qué preparado comercial se elige para calcular el coste del AAS; se atribuye al AAS un coste total, para los 35 días, de 4,44 € por paciente; si se hubiese elegido una de las marcas más empleadas en nuestro medio (Adiro 300, envase de 500 comprimidos, PVP 23,57 €), el coste de los 35 días de tratamiento hubiese sido de 1,65 € por paciente20. b) En la discusión, los autores señalan que: “como el número de eventos en los que se apoyan los resultados significativos (del estudio TIM) es relativamente pequeño, las incidencias tienen intervalos de confianza amplios” (para los ACV no mortales, el IC95% de la OR fue 0,146-0,908).
En definitiva, los datos actuales no permiten afirmar que el mayor coste directo del triflusal (coste diario de triflusal 300 mg/8h: 1,09€; AAS 300 mg/24h: 0,047€) se vea compensado por la posible diferencia de complicaciones hemorrágicas del SNC.
8.- Area de conclusiones:
8.1 Resumen de los aspectos más significativos
Los datos disponibles en la actualidad sobre la eficacia, la seguridad y la eficiencia comparativas del triflusal, en cualquiera de sus indicaciones autorizadas, no apoyan su selección frente a otros antiagregantes, sobre todo el AAS, cuya efectividad se encuentra sólidamente establecida en numerosos ensayos clínicos de gran tamaño y calidad metodológica17,21. En sujetos que no puedan recibir AAS, alternativas como clopidogrel y ticlopidina están mejor evaluados que triflusal, en ausencia de estudios comparativos que permitan suponer que triflusal deba sustituirlos.
Además, la utilidad del triflusal en sujetos en los que el AAS pueda encontrarse contraindicado se encuentra limitada por el solapamiento en las contraindicaciones y precauciones de ambos fármacos: triflusal no debe usarse en pacientes con hipersensibilidad a salicilatos ni AINEs, historial de reacciones broncospásticas (sobre todo en asmáticos), rinitis o urticaria por AINEs, en presencia de úlcera gastroduodenal, hemorragia gastrointestinal reciente, insuficiencia renal grave, alteraciones hemorrágicas, hemofilia o hipoprotrombinemia20.
8.2 Indicaciones y servicios aprobados

En base a la información evaluada se propone clasificarlo en la categoría B definida en el informe de solicitud vigente en el hospital: “No se incluye en la Guía Farmacoterapeutica del Hospital por insuficiente evidencia de su eficacia/seguridad comparada con el tratamiento actual”.
Cuando se dispongan de nuevos estudios publicados, que aporten información significativa con nuevas evidencias sobre su eficacia/seguridad, se propone realizar una nueva evaluación del fármaco.
8.4 Retirada de otro fármaco

No procede
8.5 Programa de intercambio terapéutico

Se propone mantener la equivalencia establecida en el Programa de Intercambio Terapéutico editado por la Comisión de Farmacia y Terapéutica del hospital 3 ª edición, Junio 2001: Triflusal oral 300 mg/24h se sustituir por AAS oral 300 mg/24h.

9.- Bibliografía:
1- McNeely W, Goa KL. Triflusal. Drugs 1998; 55:823-33.
2- Drugdex Editorial Staff. Triflusal. Micromedex Health Care Series, Vol 115, 1st quarter 2003.
3- Cruz-Fernández JM, López-Bescós L, García-Dorado D, LópezV, et al. Randomized comparative trial of triflusal and aspirin following acute myocardial infarction. Eur Heart J 2000; 21:457-65.
4- Bayés de Luna A. May aspirin be replaced in the treatment of myocardial infarction? Eur Heart J 2000; 21:430-32.
5- López-Bescós L, Calades A, Castro-Beirás A, Kallmeyer C, et al. Incidence of vascular stroke in patients with acute myocardial infarction receiving fibrinolytic treatment. Eur Heart J 1999; 1: F19-F23.
6- Plaza L, López-Bescós L, Martín-Jadraque L, Alegría E, et al. Protective effect of triflusal against acute myocardial infarction in patients with unstable angina: results of a Spanish multicenter trial. Cardiology 1993; 82:388-98.
7- Matías-Guiu J, Álvarez-SabínJ, Codina A. Estudio comparativo del efecto del ácido acetilsalicílico en dosis bajas y el triflusal en la prevención de eventos cardiovasculares en adultos jóvenes con enfermedad cerebrovascular isquémica. Rev Neurol 1997; 25:1669-72.

8- Culebras A, Rotta-Escalante R, Vila J, Dominguez R, et al. Triflusal vs Aspirin for the Prevention of Infarction: a Randomized Stroke Study (TAPIRSS). Stroke 2000; 32:377-b (abstract).



9- Matías-Guiu J, Ferro J, Álvarez-Sabín J, Torres F. Triflusal versus aspirin in secondary stroke prevention: Results of TACIP Study. Stroke 2001; 32: 329-b (abstract).
10- Austeri A, Angaroni A, Borgatti E, Catalano M, et al. Triflusal in the treatment of patients with chronic peripheral arteriopathy: multicentre double-blind clinical study vs placebo. Int Jclin Pharmacol Res 1995; 15:57-63.
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20- Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Catálogo de Medicamentos, 2002.
21- Baigent C, Sudlow C, Collins R, Peto R, et al, for the Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71-86.






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