En los tres casos, se tiene mayor sensibilidad para detectar alteraciones del valor observado debido a causas patológicas o por efecto del tratamiento, que cuando se utiliza un Int de Referencia ( ir) obtenido de muchos sujetos






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Quimica Clìnica FaCENA - UNNE Prof.Adj. Alberto D Reyes Versión 2013




Se pretende que Ud, luego de estudiar el tema, realizar los ejercicios de aplicación y las consultas necesarias, sea capaz de:

  • Reconocer los diferentes tipos de valores de referencia y sus aplicaciones.

  • Explicar el procedimiento para la obtención y presentación de Valores de Referencia basados en poblaciones, según la IFCC

  • Aplicar los procedimientos: elaboración de Criterios de Inclusión y Exclusión, preparación de individuos de referencia, obtención de los límites de referencia con sus Int. de Confianza (I.C.) y aplicación de criterios de partición

  • Describir las Inferencias al utilizar Valores de Referencia

  • Ser capaz de resolver los ejercicios de aplicación presentados



1- Valores de Referencia basados en el sujeto:

Son valores precisos y previos del mismo individuo, obtenidos cuando estaba en un estado de salud definido. Puede utilizarse un solo valor previo, o un Intervalo obtenido de varios valores previos, o el promedio de varios valores previos. Cuando se utiliza un valor previo, se debe interpretar si la diferencia entre ambos valores es “significativa”, es decir, si se debe solamente a variaciones biológicas intraindividuo más variaciones analíticas ( dispersión de toda medición), o existe alguna otra acusa para esta diferencia, por ejemplo, una enfermedad o un tratamiento. Para realizar esta interpretación en forma más objetiva, se calcula un valor llamado Diferencia crítica o valor de referencia del Cambio (CRV). Este concepto será desarrollado más adelante.

En los tres casos, se tiene mayor sensibilidad para detectar alteraciones del valor observado debido a causas patológicas o por efecto del tratamiento, que cuando se utiliza un Int. de Referencia ( IR) obtenido de muchos sujetos.

Con valores basados en el mismo sujeto, no existe la variabilidad biológica interindividuo, que “ensancha” el I. R.
2 - Valores de referencia basados en poblaciones:

Son valores obtenidos de individuos seleccionados, bajo condiciones especificadas tal como se explica detalladamente en toda la Teoría de los Valores de Referencia.

Cuanto más estrictos sean los criterios de selección de los individuos para obtener el I. R., más estrecho será el mismo y mayor será su sensibilidad al compararlo con el valor observado, pero……. menor será su aplicabilidad, pues solamente podremos utilizar este I.R., con individuos que cumplan los mismos criterios de selección utilizados al obtener el I.R.
3 – Valores de referencia multivariantes:

Resultan de la combinación de dos o más variables analíticas obtenidas de los mismo individuo en un mismo momento.

Por ej, índices colesterol total /colesterol HDL en suero, indice proteína / creatinina en orina, Exc fraccional de sodio, Indice calcio / creatinina en orina, etc.

Estos valores de referencia, pueden ser comparados con valores previos del mismo sujeto, o con un I.R. Cabe preguntarse: ¿qué ventaja tiene utilizar una combinación de variables en lugar de una sola ? La explicación – para cada caso- debe buscarse en la aplicación o utilidad clínica de la variable, qué mejora o qué ganamos si la combinamos con otra variable……el desafío es pensar….pensar…..pensar….., sin buscar en internet.
4 – Valores de referencia especificados en el tiempo:

Son valores de referencia obtenidos en tiempos bien especificados.

Se generan para considerar:

a- La variación fisiológica en la concentración del analito en la muestra, según las horas del día ( variación circadiana ). Por ejemplo cortisol plasmático debe ser obtenido a la 8 hs de la mañana y a las 16 hs de la tarde, y tenemos un valor de corte para cada una de estas dos horas del día.

b- La variación fisiológica según el momento del ciclo menstrual. Varias hormonas femeninas muestran una marcada variación en su ritmo de secreción y en sus niveles séricos a lo largo del mes por lo cual se tiene un I.R. para cada momento de dicho ciclo.

c- Los efectos de administrar una sustancia cuando se aplica una prueba funcional. Por Ej el valor de glucemia a las 2 hs de una sobrecarga oral de 100 g de glucosa se considera normal hasta 140 mg%. El valor de péptido C en plasma, basal y a los 6 minutos de inyectar 10 mg de Glucagon por vía endovenosa, se utiliza como prueba funcional de las células beta del páncreas.

d- Las variaciones de analitos séricos durante el embarazo, por ejemplo los niveles plasmáticos de fosfatasa alcalina (FAL o ALP), aumentan en forma exponencial durante el embarazo por lo cual se requieren I.R. para cada semana de gestación.
5 – Valores de corte:

Son valores de referencia que diferencian dos conjuntos: uno formado por todos los valores menores al valor de corte, y el otro por todos los valores superiores.

Se supone que uno de ellos contiene a los individuos sin patología y el otro a individuos con una patología que modifica la variable analítica. Sirven para clasificar dos categorías pero no son definitivos para establecer un diagnóstico ni para definir una conducta terapéutica en cada caso particular.

Por ejemplo, para clasificar como anémico o no anémico a personas con edad > 1 año, excluyendo las embarazadas, generalmente se utiliza como Valor de Corte una Hg = 11 g% en sangre venosa de punción periférica, sin éstasis durante la extracción.


Hg en g% < 11 g%

Hg en g% ≥ 11 g%

Individuos anémicos

Individuos no anémicos



Si el médico recibe el informe de dos personas, Jorge, de 34 años, con Hb = 10,8 g% y Ester, de 23 años, con Hg = 11,2 g%. Sabe que ambos no presentan una diferencia en su capacidad de transporte de Hg que sea significativa desde lo fisiológico, pero debe definir si indica un tratamiento. Entonces, luego de valorar todos los datos de cada paciente e investigar las causas que llevaron a una Hg disminuida, encuentra que Jorge presenta antecedentes de episodios de hemorragia gástrica y que Ester tiene desde hace 7 meses, un incremento en las pérdidas de sangre menstruales y decide tratar a ambos con un suplemento de hierro, además de derivarlos a los especialistas ( Jorge al gastroenterólogo y Ester al Ginecólogo).

Por otra parte, el Director de Epidemiología provincial debe calcular la prevalencia de adultos anémicos en su provincia, para lo cual consulta los informes de laboratorios de la red provincial y obtiene que un 23 % presenta Hg < 11 g%, dato que envía a quienes deben estimar la cantidad de suplementos de hierro a administrar en la provincia.

Otro ejemplo de aplicación de un valor de corte:

En el consultorio de clínica médica del hospital se realiza de rutina controles de individuos asintomáticos. Para definir si una persona puede tener diabetes mellitus o nó, utilizan la glucemia en ayunas como primer prueba, con un valor de corte para la glucemia en ayunas = 126 mg%.

glucemia en ayunas < 126 mg%

glucemia en ayunas > 126 mg%

Individuos sin diabetes mellitus

Individuos con probable diabetes mellitus


Así, a todos los que resulten con una glucemia > 126 mg%, se les indica que deben repetirse esta determinación en ayunas, dentro de 15 días, y se interconsulta con endocrinólogos para que investiguen otras alteraciones hormonales que producen hiperglucemia. Recordar que existen numerosas causas de hiperglucemia además de la diabetes mellitus, que deben investigarse antes de considerar que una glucemia > 126 mg% se debe a diabetes mellitus. Al que tuvo 124 mg% , también hay que estudiarlo ¡!!!!!!!!!!!!!

6 – Percentilos:

Son valores de referencia obtenidos de una población de individuos de referencia que se particionó en subconjuntos a partir de su distribución en una curva de fractiles, el valor central es aquel que deja un 50 % de valores de cada lado (percentilo 50), el valor que separa un 5% con valores menores y un 95 % con valores superiores es el percentilo P5 y puede utilizarse como el límite inferior del Intervalo de Ref. El valor que separa un 95% con valores menores y un 5 % con valores superiores es el percentilo P95 y puede utilizarse como el límite superior del Intervalo de Ref. También puede definirse a los percentilos P10 y P90 como los límites, o a los percentilos P2,5 y P 97,5 como los límites.Estos últimos dejan un intervalo central del 95%, que es lo más utilizado en Química Clínica.

Los percentilos tienen una gran ventaja: no dependen del tipo de distribución de los datos, por lo cual se pueden utilizar para calcular los límites inferior y superior del I.R. tanto en distribuciones normales como en distribuciones no paramétricas.

Son los Valores de Referencia más útiles en poblaciones con marcadas variaciones por edad y/o sexo. Por ejemplo para los Val de Ref de actividades enzimáticas en recién nacidos, se observó una marcada variación con las primeras hs de vida para varias enzimas, por lo cual, utilizar percentilos para diferentes hs de vida es la mejor opción. Este ejemplo puede apreciarse con la lectura del artículo “Reference Values for Selected Enzime Activities in Serum From Healthy Human Neonates “publicado en Clinical Biochemistry, vol29, Nº6, 1996. Gerd M. Lackman.
Otro ejemplo: valores de peso, longitud para toda la población, desde la semana 23 a la 42 de gestación.

Tabla 1. Datos antropométricos de los niños según edad gestacional (EG)

EG

n

Media±DE

P3

P10

P25

P50

P75

P90

P97

Peso (g)




Peso (g)






















35

163

2.516±390

1.653

1.966

2.325

2.528

2.772

2.998

3.220

36

405

2.796±362

2.117

2.377

2.581

2.796

3.008

3.263

3.490

37

1.090

2.994±390

2.240

2.535

2.734

2.982

3.235

3.484

3.755

38

3.151

3.209±375

2.525

2.750

2.960

3.192

3.446

3.692

3.947

39

4.684

3.346±375

2.662

2.885

3.095

3.330

3.580

3.828

4.096

40

4.048

3.460±382

2.755

2.982

3.205

3.447

3.712

3.950

4.219

41

1.486

3.548±404

2.768

3.030

3.300

3.540

3.800

4.067

4.335

42

148

3.604±396

2.964

3.093

3.331

3.574

3.890

4.141

4.380


Dejo a los alumnos, una pregunta para la reflexión:

Porqué los percentilos son muy utilizados en pediatría ( para peso/edad, peso/talla, IMC, etc) y en cambio se usan muy poco en Química Clínica, a pesar de las ventajas que presentan ?
PROCEDIMIENTO PARA OBTENCIÓN Y PRESENTACIÓN DE VALORES DE REFERENCIA BASADOS EN POBLACIONES

En 1986, la Federación Internacional de Química Clínica (FIQC, en inglés IFCC) conformó el Panel de Expertos en Teoría de los Valores de referencia, el cual elaboró las recomendaciones para la correcta elaboración, presentación y aplicación de Valores de Referencia. A continuación, un apretado resumen del mismo.


























Cabe aclarar que las recomendaciones de la FIQC se pueden aplicar para obtener I.R. en poblaciones enfermas, aplicando correctamente los criterios de selección y definiendo las características de la población de referencia.
Resumen de las recomendaciones de la FIQC

1- Definir la población donde se quiere aplicar los V de R.

Al iniciar la elaboración de un I.R. , el primer paso es definir claramente la población de referencia, describiendo sus características. También se debe hacerlo al presentar los I.R. obtenidos. Las características que definen la población de referencia son:

Rango de edad, sexo, condición fisiológica (lactante, prepúber, en plena pubertad, adulto, anciano, embarazada, etc). En ocasiones puede ser necesario considerar condición socioeconómica, ubicación geográfica, raza, hábitos alimentarios, etc.
Pertenecen a esta población, todos los individuos que cumplen con los Criterios de Criterios de Inclusión. Quedan excluidos los que poseen Criterios de Exclusión.

Criterios de Inclusión: Son las características que debe poseer el individuo para ser considerado parte de la población: edad, peso, IMC, sexo, semanas de gestación, raza, hs de ayuno, etc.

Por ejemplo para obtener V de R de glucemia serían Criterios de Inclusión: edad entre 14 y 50 años, IMC entre 21 y 25, 4 a 8 hs de ayuno, etc.

Cuanto mas estrictos estos criterios, menos amplio será el Intervalo de Referencia y por tanto mas sensible para detectar alteraciones por enfermedad o efectos del tratamiento, pero…. será menos aplicable pues la población que cumpla estos criterios será mas restringida. Una vez más, debe buscarse el equilibrio.

Criterios de Exclusión: Son las características que posee el individuo y lo excluyen para ser considerado parte de la población. Por ejemplo: edad u hs de ayuno fuera del rango establecido, padecer una estado de enfermedad agudo ( diarrea, vómitos, deshidratación, dolor intenso, etc.), alcoholismo severo, obesidad mórbida, medicación (posible interferente), insuficiencia renal, etc. Toda condición que pueda alterar la concentración o actividad enzimática a medir en los individuos de referencia se convierte en Criterio de Exclusión.
Ambos Criterios deben ser fijados a priori, antes de realizar las mediciones.

Cuando se aplican Criterios de Selección a posteriori, es decir, sobre valores observados en el pasado, no se tiene una clara información sobre las condiciones de los individuos que teóricamente cumplen estos criterios, por lo cual, son V de R poco confiables.
Con los Criterios de Inclusión y de Exclusión, reducimos la Variabilidad Biológica y la Variabilidad Preanalítica.
El conjunto de todos los individuos que cumplen los Criterios de Inclusión constituyen la población de referencia.
El conjunto de todos los individuos que cumplen estos Criterios y de los cuales se obtuvieron los especímenes, constituyen los individuos de referencia. Debe tener un tamaño suficiente para ser representativa de la población de referencia.
2-Normatizar la preparación de los individuos de referencia y la obtención de especímenes.
También tiene como principal objetivo, reducir la Variabilidad Biológica y la Variabilidad Preanalítica. Para ello se trata de minimizar la influencia de factores fisiológicos y ambientales sobre los analitos a estudiar.
Recomendaciones en la preparación de los individuos de referencia

1- Actividad física: Indicar descanso nocturno de 6 a 8 hs, y no realizar actividad física desde el despertar hasta llegar al laboratorio. En aquellos que trabajan de noche, deben elegir asistir el día posterior a la noche que tienen franco.

2- Alimentación: Indicar ayuno de 8 hs, y si debe dosarse lípidos, de 10 a 12 hs.

En lactantes, trabajar con ayuno de 3 a 4 hs.

3- Drogas: Los individuos de referencia no deben estar recibiendo ninguna medicación. En los pacientes medicados, debe evaluarse la posibilidad de una Interferencia.

4- Alcohol y tabaco: Deben estar ausentes en todo individuo de referencia. En los pacientes que las consumen, debe evaluarse su influencia sobre cada análisis a realizar Algunos análisis como el nivel de alfa feto proteína en suero requieren obtener valores de referencia en no fumadores y en fumadores.

5- Ciclo menstrual: Para las hormonas cuyo nivel fisiológico se modifica con el momento del ciclo menstrual, los individuos de referencia deben cumplir con un criterio de inclusión que defina el momento del ciclo menstrual al momento de tomar la muestra.

6- Ritmo circadiano: Los analitos que presentan una importante variación en su nivel sérico según la hora del día requieren respetar la hora de toma de muestra, generalmente entre las 7 y 8 hs (calcemia, fosfatemia, ferremia, etc.)

7- Estrés: Invalida la mayoría de las mediciones. No deben obtenerse muestras de individuos con estrés elevados, para calcular valores de referencia.
Recomendaciones en la obtención y traslado de la muestra

1- Obtención de la muestra: Cumplir reposo previo de 10 min, extracción de sangre del brazo, con el paciente sentado, torniquete no mas de 15 segundos, adecuada proporción y tipo de anticoagulante, homogeneizar sin causar espuma.

2- Separación, almacenamiento y transporte de la muestra:

Se debe respetar adecuada técnica de transferencia de la sangre al recipiente, sin ocasionar burbujas ni espuma, homogeneizado suave cuando se usa anticoagulante, centrifugación y separación en el lapso de 30 a 45 min. Existen analitos que requieren un trato especial: glucosa, actividad de renina plasmática, etc.

El traslado de la muestra al sitio de procesamiento debe realizarse sin demoras, y en forma segura, anaeróbica cuando sea necesario ( Estado acido base, calcio iónico,etc)

3- Interferencias endógenas: Excluir las muestras que resulten hemolizadas, lipémicas, ictéricas y con hiperproteinemia.
3-Procesar los especímenes y obtener los valores observados.

De cada individuo de referencia se obtiene un espécimen, sobre el cual se extrae la muestra donde se realiza la medición de concentración o actividad enzimática del analito.

Para minimizar la Variabilidad analítica, se recomienda trabajar con niveles de inexactitud y de imprecisión, conocidos y aceptables.

Esto se logra con buenos métodos, buenos procedimientos (método + operador+ instrumental), y un buen control de calidad interno y externo.

Se requiere normalizar todo el procedimiento analítico, utilizar operarios entrenados, reactivos y calibradores de probada calidad, método de elevado rendimiento analítico, instrumental controlado, en buen estado funcional, y controlar las interferencias analíticas.


  1. Realizar adecuado tratamiento estadístico de los valores observados




    1. Análisis del tipo de distribución y clasificación en paramétrica o no paramétrica.

    2. Aplicación de criterios de partición cuando corresponda

    3. Determinación de los límites de referencia = Intervalo de Referencia.

    4. Determinación del Intervalo de Confianza de cada límite de referencia.


4.1-Análisis del tipo de distribución de los valores observados

Se pueden aplicar varios métodos:

    1. -Graficar en papel de probabilidad normal la frecuencia acumulativa de los valores observados (abscisa) versus valores observados (ordenada). Si la distribución es normal se obtiene una recta.

    2. -Realizar un histograma y analizar el sesgo, la curtosis, los valores marginales y la bi o polimodalidad. La presencia de alguna de estas indica la necesidad de revisar los criterios de selección y partición utilizados. Generalmente es necesario volver a particionar por edad, peso, sexo, etc para eliminar la bi o polimodalidad.

    3. -Realizar una prueba de bondad de ajuste para determinar objetivamente si las diferencias entre la forma de la curva obtenida (distribución de referencia de la muestra de datos) y la curva gaussiana son debidas al azar o realmente hay una distribución no paramétrica.

Pueden realzarse prueba de Chi cuadrado de buena adaptabilidad, prueba de Kolmogorov – Smirnof, o prueba de Anderson – Darwin.

Estos métodos pueden realizarse con la ayuda de programas estadísticos informáticos, y se explican en detalle en el 5to Documento de la Teoría de los Valores de Referencia

Muchas veces la distribución está un poco alejada de la normal, pero logra una aceptable normalización cuando los valores observados se transforman a log base 10


4.2-- Determinación de los límites de referencia

- Intervalo de Referencia = rango de valores comprendidos entre Límite Inferior y Límite Superior
- Si la distribución de los datos es normal ( gaussiana), es decir los datos tienen una distribución muy cercana a la distribución de Gauss.

Contamos con dos métodos:

a- Si tenemos ≥ 120 valores: Calculamos los percentilos P2,5 y P 97,5,

b- Si tenemos entre 40 y 120 valores: Para calcular un I.R.= 95% central, es decir que quedan afuera un 2,5% de valores en cada extremo, se requiere un mínimo de 40 valores pues 1/40 = 2,5% de manera que podamos tener al menos 1 valor en cada extremo fuera del I.R.

De la muestra de N valores, se calcula la media aritmética Xm y la desviación estándar Sx

-Se calcula el límite inferior del I.R., como el fractil α= 0,025, es decir que solo hay un 2,5% de valores menores al mismo: Lte Inf.= Xm - 1,96 Sx

- Se calcula el límite superior, como el fractil 1 – α = 0,975, es decir que hay un 97,5% de valores inferiores al mismo y un 2,5% de valores superiores:

Lte Sup= Xm + 1,96 Sx
- Si la distribución de los datos es no paramétrica:

Se calculan dos percentiles a través del método basado en los números de rango, que resumimos con un ejemplo:

Supongamos que obtuvimos para triglicéridos plasmáticos en adultos, un total de 356 valores obtenidos de individuos de referencia ( N= 356), los ordenamos de menor a mayor. Para obtener el límite inferior que deje al 2,5% de los valores menores afuera,(sería el percentilo P 2,5) se calcula el

nº de rango= α x (N+1), donde α=valor del percentilo,si definimos calcular el P 2,5%, α=0,025. Entonces el Nº de rango del límite inferior=0,025 x (356+1) =8,9

Esto significa que debemos tomar como límite inferior al valor que deje 9 valores por debajo.

Supongamos que luego de ordenar los valores de TG tenemos, de menor a mayor, los valores 0,32 -0,38-0,42-0,45-0,47-0,48-0,49-0,50-0,51-0,53-0,55-0,58,…..

Vemos que hay 9 valores ≤ 0,51 g/l por lo cual este es el límite inferior.

Para el límite superior se calcula el Nº de rango del fractil 1- α = 0,0975, es decir el percentilo 97,5, a partir de 1-α x (N+1) = 0,975 x ( 356+1)= 348. Esto significa que el valor que esté en la posición Nº 348 será el límite superior.

Supongamos que nuestros TG más altos son: 2,98-2,86-2,68-2,46-2,37-2,32-2,26-2,16-2,07-1,98-1,85-1,77……..Vemos que el valor de TG= 2,07 g/l está en la posición Nº 348, entonces éste es el límite superior .

El I.R. central que comprende al 95% de los valores de TG es 0,51 – 2,07 g/l
Para que la estimación de los límites sea confiable, se requiere un mínimo de 120 valores ( hay una explicación estadística que no la veremos), lo cual representa la mayor limitación para obtener I.R. con distribuciones no paramétricas.
4.3 - Determinación del Intervalo de Confianza de cada límite de ref.
Los límites calculados para la muestra son solo una estimación de los límites reales de la población de referencia. Por lo tanto, es necesario calcular un rango de valores alrededor de cada límite de la muestra, que nos otorgue alta probabilidad de contener el verdadero límite de la población de referencia.

Usualmente se calcula un intervalo de confianza para tener una probabilidad del

90 % de comprender en el mismo al verdadero límite de la población

-- Para una distribución normal:

Inter. de confianza de cada límite = Límite ± 2,81 x Sx / ( N)1/2

Sx = desvío estándar de las mediciones, N = numero de mediciones
--Para una distribución no paramétrica:

Se aplica el método descripto en el Doc. 5 de la Teoría de los V de Ref. (de lectura opcional)
En ambas distribuciones: a mayor tamaño de la muestra, menor es la amplitud de los Intervalos de confianza calculada y por tanto, mayor es la confiabilidad de los límites estimados a partir de los individuos de referencia.

  1. Aplicar Criterios de Partición

Cuando se tiene una marcada variación de los valores observados, con la edad y/ o con el sexo u otra condición biológica, se debe particionar al total de valores observados, en grupos. Se logra así disminuir la variabilidad Biológica Interindividuo, y con ello, se obtienen Intervalos de referencia menos amplios.

Ej. Al buscar V. de R para creatinina, se debe particionar por sexo a partir de los 10 años de vida pues la mayor masa muscular en los varones ocasiona creatininemias mayores.

Se debe particionar solo cuando la diferencia entre dos grupos es clínicamente significativa.

Por Ej, la uremia es mayor en varones que en mujeres, la diferencia entre las medias de ambos grupos es estadísticamente significativa, es decir que no se debe al azar, pero clínicamente, no tiene importancia, por tanto, no requiere I.R.

Cuando la variación es gradual, por ejemplo valores de colesterolemia con la edad, lo mejor es utilizar los Percentilos para cada rango de edad. ( recordar que se requieren 120 valores para cada I.R.).Por ej, si queremos obtener los I.R. para la enzima ALP ( FAL), y sabemos que tiene una marcada variación con la edad tendremos que obtener I.R. para grupos etáreos. Si tomamos como grupos etáreos: 0-1 año, 1-10 años, 10- 15 años, 15-35 a, 35-50a, 50- 60a y > 60ª tenemos 7 grupos, es decir que debemos obtener 120 x 7= 840 muestras para poder obtener los 7 I.R., uno para cada grupo etáreo.
6-Presentar los Intervalos de Referencia

Al momento de poner en uso un I.R., se deben explicitar 8 aspectos:

  1. Las características de la población de referencia

  2. Los criterios de inclusión aplicados

  3. La preparación de los individuos de referencia

  4. Las condiciones fisiológicas y ambientales en que se obtuvieron las muestras, su conservación y traslado hasta el procesamiento.

  5. El procedimiento analítico empleado, con detalle del nivel de exactitud e imprecisión y programas de control de calidad aplicados.

  6. El tratamiento estadístico de los valores obtenidos: distribución observada, método estadístico aplicado para calcular los límites de ref. y sus intervalos de confianza (I.C.).

  7. Los criterios de partición aplicados

  8. Los I.R., es decir, los límites inferior y superior, y sus correspondientes I.C.

ATENCION ¡!! los valores de referencia serán válidos solamente para todo individuo que cumpla los Criterios de Selección utilizados al seleccionar los individuos de referencia y para las condiciones preanalíticas y analíticas aplicadas con los individuos de referencia.

Esta es la principal limitación en la aplicabilidad de los V. de R.
Cuanto mas estrecho sea el Intervalo de Referencia obtenido, menor Variabilidad Biológica, Preanalítica y Analítica, y por lo tanto, mejor sensibilidad para detectar cambios en el analito, debidos al tratamiento o a la enfermedad.
Otra vez debe buscarse el equilibrio entre ser exigentes con los Criterios de Selección, para tener un I.R. estrecho, pero no demasiado pues podremos aplicarlo en una población limitada.

Son las suposiciones que se asumen como verdades cada vez que obtenemos un Intervalo de Referencia y cada vez que lo aplicamos al informar un resultado con su Intervalo de Referencia.
1-Los individuos de referencia no tienen ninguna enfermedad que altere los valores observados.

2-Los valores observados tienen distribución normal, cuando en realidad, no la tienen. La mayoría de los Int. de Ref de los protocolos informan el I.R a partir de media ± 2 D.S. , sin embargo no tienen una distribución normal.

3- Los límites de referencia hallados para la muestra de referencia, son muy cercanos a los límites de referencia para toda la población de referencia.

4- Las variabilidades preanalítica y analítica son mínimas, de manera que el Int. de Ref. obtenido se debe solamente a las variaciones biológicas interindividuo.

5-La diferencia en calidad de reactivos usados, exactitud y precisión de las mediciones, entre los laboratorios asistenciales y el laboratorio en que se obtuvo el Int. de Ref es mínima y no afecta la comparación entre valor observado el Int. de Ref.

6-Las condiciones fisiológicas y ambientales en que se obtuvo el espécimen del individuo en estudio son idénticas a las que existieron cuando se obtuvieron los Valores de Referencia.

7-El método y todo el procedimiento analítico por el que se obtiene el valor observado en el espécimen del individuo en estudio es idéntico al usado cuando se obtuvieron los Valores de Referencia.


VALORES DE REFERENCIA: EJERCICIOS DE APLICACIÓN
Discuta en grupos de 3 a 4 alumnos:

1- El día 4/3/10 un hombre de 46 años se realiza un control de rutina. El informe bioquímico indica Creatininemia sérica = 1.3 mg%, con I. R. 0.80 a 1.40 mg%

El nefrólogo investiga como dieron sus controles previos y encuentra:

el 1/3/06: Cr = 0.91 mg%, y el 26/2/ 08 Cr = 1.12 mg%

Se trata de un paciente con diagnóstico de Hipertensión arterial y en tratamiento desde hace 10 años. Al investigar la efectividad del mismo, el nefrólogo encuentra que nunca logró ser normotenso, y decide solicitar un Clearance de creatinina con orina de 24 hs y Ecografía Renal.

a-Porqué a pesar de recibir una Cr dentro del I.R., el nefrólogo decide profundizar el estudio del estado renal del paciente con un Clearance de Cr y una Ecografía?

b- Qué utilidad tuvo conocer los valores previos y datos del paciente ?

2- Porqué debe estudiarse el tipo de distribución de los valores observados al momento de calcular los valores de Referencia ?

3- Porqué para obtener Valores de Referencia confiables es necesario utilizar Criterios de Inclusión al momento de seleccionar qué individuos estudiar?

4- Porqué para obtener Valores de Referencia confiables es necesario normatizar todas las condiciones preanalíticas ?

5- Porqué para obtener Valores de Referencia confiables es necesario normatizar todo el procedimiento analítico ?

6- Si aplicamos criterios de inclusión muy severos, obtendremos un Interv. de Referencia de menor amplitud, qué ganamos y qué perdemos con esto ?

7- Si deseamos obtener un Interv de Confianza más estrecho para cada límite de ref calculado, que podemos hacer ?

8- Analice el artículo “Reference Values for Selected Enzime Activities in serum From Healthy Human Neonates, Clinical Chemistry, 1996, Vol 29, Nº6 : 599 – 602. Utilice la Tabla 2 de actividades enzimáticas en neonatos según las hs de vida y encuentre:

a- Cuántos neonatos tienen CK ≤ 853 U/l a las 24 hs de vida?

b- Cuántos neonatos tienen LDH ≤ 596 U/l a las12 hs de vida?

c- Cuántos neonatos tienen ASAT > 29 U/l a las 24 hs de vida?

d- Los Criterios de Inclusión aplicados. Discuta grupalmente para explicar porqué eligieron éstos criterios.

e- Cite los Criterios utilizados para seleccionar las enzimas a estudiar.

f- Porqué se calcularon los Percentilos en lugar de calcular Intervalos de Referencia según media ± 2 Desvíos estándar ?, o Límites Inferior y superior con un método no paramétrico?

g- Qué utilidad tiene conocer los Percentilos de las actividades enzimáticas seleccionadas?

Tener en cuenta el tipo de distribución que se observó en los resultados, y el tamaño de muestra para cada enzima.

9- Lea y analice la metodología utilizada para obtener los percentilos, en el artículo “Influencia de los factores socioeconómicos en el peso, la longitud y el perímetro occipitofrontal de los recién nacidos entre 35 y 42 semanas de gestación”.

Publicado en An Pediatr(Barc).2009;70(3):241–252 en www.elsevier.es
BIBLIOGRAFIA UTILIZADA

1- Kaplan- Pesce. “Química clìnica. Teoría, análisis y correlación”.Edit. Médica Panamericana. Capçitulo “ Valores de Referencia” ( biblioteca FaCENA)

2- Química Clínica. Principios y procedimientos. Bishop, Michael L ( biblioteca FaCENA)

3- Documentos de la FIQC (versión en castellano disponibles en la cátedra)

-1er Doc: Solberg HE, International Federation of Clinical Chemistry (IFCC), Scientific Committee, Clinical Section, Expert Panel on Theory of Reference Values and

International Committee for Standardization in Haematology (ICSH), Standing Committee on Reference Values. Approved recommendation (1986) onthe theory of reference values.

Part 1. The concept of reference values. J Clin ChemClin Biochem 1987; 25:337–42.

-2do Doc. Petitclerc C, Solberg HE, International Federation of Clinical Chemistry (IFCC), Scientific Committee, Clinical Section, Expert Panel on Theory of Reference

Values (EPTRV). Approved recommendation (1987) on the theory of reference values.

Part 2. Selection of individuals for the production of reference values. J Clin Chem Clin Biochem 1987;25:639–44.

-3er Doc. Solberg HE, PetitClerc C, International Federation of Clinical Chemistry (IFCC), Scientific Committee, Clinical Section. Expert Panel on Theory of Reference Values (EPTRV). Approved recommendation (1988) on the theory of reference values. Part 3. Preparation of individuals and collection of specimens for the production of reference values. J Clin Chem Clin Biochem 1988;26:593–8.

-4to Doc. Solberg HE, Stamm D, International Federation of Clinical Chemistry (IFCC), Scientific Committee, Clinical Section, Expert Panel on Theory of Reference Values. Approved recommendation (1991) on the theory of reference values. Part 4. Control of analytical variation in the production, transfer and application of reference values. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1991;29:531–5.

-5to Doc. Solberg HE, International Federation of Clinical Chemistry (IFCC), Scientific Committee, Clinical Section, Expert Panel on Theory of Reference Values (EPTRV) and International Committee for Standardization in Haematology (ICSH), Standing Committee on Reference Values. Approved recommendation (1987) on the theory of reference values.

Part 5. Statistical treatment of collected reference values: determination of reference limits. J Clin Chem Clin Biochem 1987;25:645–56.
4- CLSI document C28–A2. How to Define and Determine Reference Intervals in the Clinical Laboratory; Approved Guideline. 2nd edition.Wayne, PA, Clinical and Laboratory Standards Institute, 2000.
5- Reference Values for Selected Enzime Activities in serum From Healthy Human Neonates, Clinical Chemistry, 1996, Vol 29, Nº6 : 599 – 602 (disponible en la cátedra)
6- Influencia de los factores socioeconómicos en el peso, la longitud y el perímetro occipitofrontal de los recién nacidos entre 35 y 42 semanas de gestación”.

Publicado en An Pediatr(Barc).2009;70(3):241–252 en www.elsevier.es

7- Intervalos de Referencia para Concentraciones de Creatinina en Suero: Evaluación de Datos Disponibles para su Aplicación Mundial

Ferruccio Ceriotti,1*James C. Boyd,2Gerhard Klein,3Joseph Henny,4,5Josep Queralto´, Veli Kairisto,6and Mauro Panteghini,7on behalf of the IFCC Committee on Reference Intervals and Decision Limits (C‐RIDL). © 2008 American Association for Clinical Chemistry ( página web de la cátedra)

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