El tromboembolismo pulmonar es una enfermedad frecuente y potencialmente fatal. En la actualidad el diagnóstico puede ser confirmado en un alto porcentaje de






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Heparinas


La heparina es el anticoagulante de elección cuando se requiere un efecto rápido, ya que su acción es inmediata cuando se administra por vía intravenosa (IV). La heparina no fraccionada se ha utilizado en dosis bajas para la profilaxis primaria y en dosis altas para el tratamiento de la trombosis. Cuando la heparina no fraccionada se usa en dosis terapéuticas, su efecto anticoagulante debe ser monitorizado y la dosis ajustada frecuentemente.

La heparina es efectiva y está indicada para la prevención y tratamiento del tromboembolismo venoso, tratamiento precoz de la angina inestable e infarto agudo del miocardio, en cirugía cardíaca con circulación extracorpórea, hemodiálisis, cirugía vascular, durante y después de la angioplastía coronaria y en casos seleccionados de coagulación intravascular diseminada, entre otras indicaciones.

Estructura y mecanismos de acción de la heparina


La heparina es un glicosaminoglicano compuesto de cadenas, en las que se alternan residuos de D-glucosamina y ácido urónico. Su efecto anticoagulante está determinado por un pentasacárido único con alta afinidad por la antitrombina III (ATIII), que está presente en sólo un tercio de las moléculas de heparina. La interacción de la heparina con la ATIII induce un cambio conformacional en esta última, acelerando en forma importante su capacidad para inactivar la trombina y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa; de éstos, la trombina y el factor Xa son los más sensibles a la inhibición. La heparina no fraccionada es heterogénea con respecto a su tamaño molecular, actividad anticoagulante y propiedades farmacocinéticas.

El peso molecular de la heparina varía entre 5.000 y 30.000 daltons, con un promedio de 15.000. La actividad anticoagulante de la heparina es heterogénea porque:

    1. Sólo 1/3 de las moléculas de heparina administradas tiene actividad anticoagulante mediada por ATIII.

    2. La propiedad anticoagulante está fuertemente influenciada por el largo de las cadenas de la molécula.

    3. Su excreción depende del tamaño molecular.

Administración, farmacocinética y farmacodinamia


La heparina se puede administrar por vía IV o subcutánea. Existe evidencia de que la heparina usada en forma intermitente por vía IV se asocia con mayor frecuencia a complicaciones hemorrágicas, por lo que actualmente se prefiere su administración por vía IV continua. La eficacia y seguridad de la heparina utilizada por vía subcutánea o IV son equivalentes, siempre y cuando las dosis usadas sean las adecuadas. Sin embargo, si se elige la vía subcutánea, la dosis inicial debe ser lo suficientemente alta para contrarrestar su menor biodisponibilidad.

La heparina en la circulación se une a varias proteínas plasmáticas, células endoteliales y macrófagos, lo que contribuye a su complicada farmacocinética. La heparina es aclarada desde el plasma a través de un mecanismo rápido saturable y otro más lento de primer orden. La fase saturable se debe a la unión de la heparina a los receptores en las células endoteliales y macrófagos, donde es internalizada y depolimerizada; el aclaramiento lento es principalmente renal. En dosis terapéuticas, una proporción considerable de la heparina administrada es removida de la circulación por el mecanismo rápido saturable. Debido a esta cinética, la respuesta anticoagulante de la heparina no es lineal, por lo que a medida que se aumenta la dosis, crece en forma desproporcionada tanto la intensidad como la duración de su efecto. Por ejemplo, la vida media biológica aparente de la heparina aumenta de aproximadamente 30 minutos con un bolo IV de 25 U/kg a 60 minutos con un bolo de 100 U/kg.

Control de laboratorio y relación dosis respuesta de la heparina


El efecto anticoagulante de la heparina es comúnmente controlado mediante el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), prueba sensible al efecto inhibitorio de la heparina sobre la trombina, factor Xa y factor IXa.

El rango terapéutico recomendado en el tratamiento de los pacientes con trombosis venosa se basa en estudios hechos en conejos, en los que se demostró que la extensión del trombo se previene con una prolongación del TTPA de 1,5 a 2 veces el valor basal. Desgraciadamente, los diferentes reactivos comerciales para la determinación del TTPA varían mucho en su respuesta a la heparina. Por esta razón, se recomienda que los rangos terapéuticos sean establecidos por cada laboratorio midiendo simultáneamente los niveles plasmáticos de heparina y TTPA en pacientes tratados con heparina. Variables técnicas que afectan la respuesta del TTPA a la heparina son el sistema utilizado para la detección del coágulo, tipo de activador de contacto y la composición fosfolipídica del reactivo. La respuesta del TTPA a la acción anticoagulante de la heparina se reduce en el embarazo, neoplasias, trombosis aguda y cirugía mayor, situaciones que se asocian a aumento de factores procoagulantes.

La reconocida eficacia de la heparina en el tratamiento de la trombosis venosa depende de alcanzar un adecuado nivel anticoagulante, efecto que se puede monitorizar tanto con el TTPA como con la medición del nivel de heparina. Los resultados de diferentes estudios aleatorios han mostrado que para ser efectiva, la heparina debe administrarse en una dosis inicial de 5.000 U seguida por al menos 30.000 U en 24 horas, ajustando la dosis según el rango terapéutico del TTPA. Durante las primeras 24 horas se debería controlar un TTPA 6 horas después del bolo inicial y cada 24 horas después de estabilizar la dosis. El ajuste de la dosis ha demostrado ser muy variable y se han propuesto nomogramas para tratar de optimizar los ajustes, ejemplo de uno de ellos se muestra en la Tabla 1. Este nomograma no es aplicable de la misma forma para todos los reactivos de TTPA utilizados y debería evaluarse localmente; sin embargo, permite uniformar los criterios para ajustes de dosis.

Tabla 1.
Heparina IV: Monitorización y ajuste de dosis


TTPA (segs)

Vel.infusión
(ml/hora)


Cambio dosis
(U/24 horas)


Acción
adicional


Siguiente
TTPA


<45

+ 6

+ 5.760

Bolo 5.000 U

4-6 horas

46-54

+ 3

+ 2.880

Nada

4-6 horas

55-85

0

0

Nada

Mañana siguiente

86-110

- 3

- 2.880

Parar infusión 1 hora

4-6 h post-reinicio

>110

- 6

- 5.760

Parar infusión 1 hora

4-6 h post-reinicio

Limitaciones de la heparina


Las limitaciones de la heparina no fraccionada son consecuencia de sus propiedades farmacocinéticas, biofísicas y antihemostáticas. Las limitaciones farmacocinéticas nacen de su unión a proteínas plasmáticas y células endoteliales, lo que resulta en un complicado mecanismo de aclaramiento. Esto limita su biodisponibilidad a bajas dosis y es responsable de las marcadas variaciones interindividuales en respuesta a una determinada dosis.

Efectos adversos


Sangrado. La complicación más importante de cualquier tratamiento anticoagulante es el sangrado. La heparina puede producir sangrado anormal por inhibición de la coagulación sanguínea, disfunción plaquetaria y aumento de la permeabilidad capilar; sin embargo, su acción anticoagulante es probablemente responsable de la mayoría de los accidentes hemorrágicos. El riesgo de hemorragia durante el tratamiento con heparina está influenciado por:

  • dosis de heparina y respuesta anticoagulante del paciente;

  • forma de administración de la heparina;

  • condición clínica del paciente;

  • uso concomitante de drogas antiplaquetarias o agentes fibrinolíticos.

En el tratamiento del tromboembolismo venoso con heparina utilizada en forma de infusión continua, las tasa de complicaciones hemorrágicas es menor al 5%. Esta cifra es significativamente superior en series de pacientes tratados con heparina IV intermitente. Aunque no existen estudios diseñados para comparar el efecto sobre el sangrado de diferentes dosis de heparina o diferentes niveles de respuesta, se ha sugerido que las hemorragias son más frecuentes cuando las pruebas de laboratorio in vitro están excesivamente prolongadas. No existe evidencia de que el uso de heparina no fraccionada en bajas dosis subcutáneas para profilaxis perioperatoria, se asocie a sangrados mayores o fatales, aunque se ha demostrado una mayor frecuencia de sangrados menores y pérdida total de sangre.

Osteoporosis. Existe evidencia de que el uso de heparina por largo tiempo produce osteoporosis. La gran mayoría de los estudios que demuestran osteoporosis se han realizado en pacientes que fueron tratados con al menos 20.000 U/día por al menos 3 meses. Por lo tanto, pacientes que reciben heparina por un tiempo mayor a este lapso se deben considerar en riesgo de desarrollar osteopenia.

Trombocitopenia. La disminución del recuento de plaquetas es una complicación reconocida del tratamiento con heparina. Existen dos formas de trombocitopenia inducida por heparina (TIH): una forma precoz, benigna, no inmune y reversible y una forma más tardía, grave, mediada por anticuerpos. El mecanismo que determina la forma precoz se desconoce, aunque probablemente esté asociado a la interacción de la heparina con las plaquetas. Por otra parte, la forma inmune de TIH se caracteriza por activación de las plaquetas mediada por anticuerpos y trombosis. La incidencia de esta forma de TIH es de alrededor de 1-3% en Estados Unidos y Europa. En Chile no se dispone de estudios sobre incidencia de TIH, aunque pareciera ser una complicación relativamente rara de la terapia con heparina. Típicamente la TIH se manifiesta por trombocitopenia que aparece 5-15 días después de iniciado el tratamiento con heparina (media, 10 días), que en la mayoría de los casos progresa a niveles muy bajos de recuento de plaquetas. La TIH se asocia frecuentemente a trombosis venosa y arterial, siendo esta última la forma más grave del cuadro. El diagnóstico de TIH se basa en el cuadro clínico, exclusión de otras causas de trombocitopenia y la demostración en el laboratorio del anticuerpo dependiente de heparina. El recuento de plaquetas vuelve a su valor basal aproximadamente una semana después de suspender la administración de heparina.

Otros efectos adversos. La heparina puede producir lesiones cutáneas urticariales y necrosis. La necrosis cutánea ocurre en los sitios de inyección subutánea, con una forma menos grave caracterizada sólo por enrojecimiento y pápulas dolorosas. Se han comunicado algunos casos de hipoaldosteronismo y priapismo asociados al uso de heparina.
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