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Intoxicación por metales

INTRODUCCIÓN

Se llama metales a los elementos químicos situados a la izquierda y centro de la tabla del sistema periódico. Se clasifican en metales alcalinos y alcalinotérreos de los grupos I y II A, los metales de transición y los grupos III y IV A. Algunos elementos intermedios como el As del grupo VA se estudian habitualmente junto a los metales. En todos estos grupos se encuentran metales muy relevantes desde el punto de vista toxicológico.

Sus características químicas se basan en su estructura electrónica que condiciona las preferencias de enlace en que predominan el enlace metálico, que se establece entre átomos del mismo elemento, caracterizado por la formación de estructuras cristalinas en que cada átomo comparte los electrones de muchos de sus vecinos, y el enlace iónico, sobre todo entre los metales alcalinos y alcalinotérreos y los no metales 1 .

Así, los elementos metálicos dan lugar a diferentes tipos de compuestos: 

- Metales en estado elemental.
- Compuestos inorgánicos: halogenuros, hidroxilos, oxoácidos.
- Compuestos orgánicos: alquilos, acetatos, fenilos.

Los metales en forma inorgánica son los componentes fundamentales de los minerales de la corteza terrestre por lo que se cuentan entre los agentes químicos tóxicos de origen natural más antiguamente conocidos por el hombre. 

El contacto humano con compuestos metálicos se produce a través del agua y los alimentos, normalmente a dosis bajas, pero su toxicidad a lo largo de la historia se ha expresado sobre todo por una exposición profesional en las actividades mineras y, más anecdóticamente, al emplearse con fines homicidas. Los principales autores clásicos que se ocuparon de temas toxicológicos describieron ya intoxicaciones crónicas por metales relacionados con la minería de los elementos más tóxicos como el mercurio o el plomo. Por otra parte el semi-metal arsénico ha sido uno de los tóxicos más empleados con fines suicidas y homicidas.

En la actualidad las fuentes de exposición a estas substancias se han ampliado mucho en relación con la actividad agrícola e industrial. Un ejemplo de ello es el espectacular aumento de plomo en la atmósfera que ha llevado a la contaminación del hielo de las zonas polares, relacionado con su empleo como antidetonante en las gasolinas 2 .

Por otra parte hay que recordar que la mayoría de los oligoelementos considerados imprescindibles para el correcto funcionamiento del organismo en concentraciones traza son metálicos: Fe, Cu, Mn, Zn, Co, Mb, Se, Cr, Sn, Va, Si y Ni. Algunos de los alcalinos (Na, K) y alcalinotérreos (Ca) y el Mg son cationes de extraordinaria importancia para el correcto funcionamiento celular y se encuentran en alta concentración. Una de las principales funciones de los oligoelementos metálicos es formar parte de las denominadas metaloenzimas en las que intervienen como coenzimas. En algunos casos, como el Zn, estabilizan estados intermedios. En otros como el Fe o el Cu en la citocromooxidasa actúan en reacciones redox como intercambiadores de electrones 3 . Se consideran a continuación algunos aspectos de la toxicología de los metales que es común al conjunto de ellos y después se estudiarán en detalle tres de los elementos seleccionados entre los que presentan mayor interés toxicológico.

FUENTES DE EXPOSICIÓN CAUSANTES DE PATOLOGÍA HUMANA

En la actualidad la exposición a elementos metálicos se produce de forma específica en la actividad laboral, como ha sucedido a lo largo de la historia, pero además la población general entra en contacto con ellos a través del agua, los alimentos y el ambiente, donde su presencia se ha incrementado por la intervención de la actividad industrial humana sobre los ciclos hidrogeológicos 4 .

Un gran número de actividades industriales implica la manipulación de metales. Entre ellas hay que destacar la minería y las industrias de transformación, fundiciones y metalurgia en general. Actividades específicas producen riesgos mayores frente a determinados elementos, como la exposición al plomo en las empresas de baterías o exposición al mercurio en las operaciones de electrólisis. Los trabajadores dentales han recibido una notable atención en las últimas décadas por su potencial exposición al berilio, mercurio y níquel.

Se encuentran elementos metálicos en el agua y en los alimentos. Esta presencia es imprescindible en el caso de muchos de ellos, mencionados como metales esenciales, pero resulta tóxica cuando la concentración excede determinados límites o cuando se trata de alguno de los elementos más peligrosos. Era clásica, por ejemplo, la presencia de plomo en el agua procedente de las tuberías. Algunas de las epidemias tóxicas alimentarias más graves han implicado elementos metálicos, como el Hg en la enfermedad de Minamata 5 o de las producidas por compuestos organomercuriales empleados como fungicidas en el tratamiento del grano 6 . La fuente de exposición alimentaria mantiene su importancia como se ha demostrado en la epidemia de arsenicosis por consumo de agua de pozo con alta concentración de As en diversos países asiáticos a lo largo de los años 90 7 . 

Otra fuente de exposición es la atmósfera potencialmente contaminada por diversos metales en forma de polvos, humos o aerosoles, con frecuencia de origen industrial, procedentes de combustiones fósiles y por su presencia en la gasolina 4 . 

FACTORES TOXICOCINÉTICOS

Las características y efectividad del transporte de membrana condicionan la expresión de la toxicidad de las substancias químicas al determinar su tiempo de permanencia junto a sus dianas. Estas características dependen de diversos factores entre los que destaca la hidro o liposolubilidad, volatilidad, Pm y la existencia de mecanismos específicos de transporte.

En el caso de los compuestos metálicos las características mencionadas pueden diferir mucho entre distintos compuestos del mismo elemento. Las moléculas inorgánicas tienden a ser más hidrosolubles que las orgánicas aunque algunas sales, por ejemplo de plomo, son totalmente insolubles como sulfato, carbonato, cromato, fosfato y sulfuro de plomo. Tampoco todas las moléculas orgánicas presentan la misma liposolubilidad como se verifica en el caso de los compuestos organomercuriales.

En relación con la absorción y la distribución, los compuestos organometálicos se benefician de una mejor difusión por lo que se absorben bien por vía digestiva e incluso pueden absorberse por vía cutánea. La vía respiratoria es importante en el mercurio, que es el único metal volátil, y en la exposición a humos y vapores metálicos en condiciones extremas de temperatura y también a partículas, como en el caso del Pb que es fagocitado por los macrófagos alveolares. Las sales metálicas inorgánicas se absorben y difunden con mayor dificultad y algún compuesto, como el mercurio metal, no se absorbe por vía digestiva salvo a dosis muy altas. 

El metabolismo de los compuestos metálicos afecta en general muy poco a su toxicidad. Los compuestos orgánicos tienden a transformarse en inorgánicos lentamente aunque en algún caso, como el As, sucede lo contrario.

La vida media de los compuestos metálicos en el organismo es variable pero tiende a ser prolongada debido a su afinidad y acumulación en el hueso. Se acumulan, por ejemplo el Pb y el Cd con vidas medias superiores a los 20 años, mientras que otros como el As o el Cr no se acumulan y tienen vidas medias de días, aunque pueden detectarse durante más tiempo en lugares considerados de eliminación como pelo y uñas. La sangre, orina y pelo son las muestras biológicas más empleadas para medir una exposición o dosis. Las dos primeras para determinar una exposición reciente y la última para determinar una exposición anterior y su evolución en el tiempo.

MECANISMO DE ACCIÓN TÓXICA

La toxicidad de los compuestos metálicos se diferencia de la mayoría de las moléculas orgánicas por el hecho de depender de manera muy característica del elemento metálico en cuestión, aunque, como se ha indicado, la expresión de esa toxicidad depende también de las modificaciones toxicocinéticas derivadas del tipo de molécula: por ejemplo, el mercurio orgánico es principalmente neurotóxico por su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, mientras que el cloruro mercúrico es nefrotóxico al eliminarse por el riñón.

Entre los elementos metálicos intrínsecamente más tóxicos se encuentran los metales pesados Pb, Hg y el semi-metal As.

Otro factor que influye en la toxicidad de los compuestos metálicos es el estado de valencia en que el elemento metálico se encuentra. Así, el As III es más tóxico que el As V y el Cr VI es más peligroso que el III.

Las dianas de toxicidad de los metales son proteínas, muchas de ellas con actividad enzimática, afectando a diversos procesos bioquímicos, membranas celulares y orgánulos. Los efectos tóxicos de los metales se ejercen, salvo pocas excepciones, por interacción entre el ión metálico libre y la diana. 

Son tóxicos eminentemente lesionales que afectan gravemente a funciones celulares fundamentales para su supervivencia por mecanismos complejos, no siempre bien conocidos. Entre ellos destacan:

- Interacción con metales esenciales por similitud electrónica.
- Formación de complejos metal-proteína con inactivación de su función.
- Inhibición enzimática de proteínas con grupos SH-.
- Afectación de orgánulos celulares: mitocondrias, lisosomas, microtúbulos.

CUADROS CLÍNICOS

Los metales, como cualquier otro grupo de agentes químicos, pueden producir una patología aguda, desarrollada rápidamente tras el contacto con una dosis alta, o crónica por exposición a dosis baja a largo plazo.

La toxicidad aguda por metales es poco frecuente. Son muy escasas las intoxicaciones suicidas u homicidas por vía digestiva, capaces de producir cuadros clínicos muy graves o fulminantes, con afectación digestiva, cardiovascular, neurológica o hepatorrenal. Una situación clínica más frecuente es el cuadro de fiebre de los metales, tras exposición respiratoria en el medio laboral a humos metálicos.

Las intoxicaciones subagudas o crónicas, predominantemente de origen laboral, han disminuido con el control en las empresas de los valores límites ambientales para agentes químicos. Las exposiciones a dosis bajas a largo plazo, procedentes de fuentes alimentarias o ambientales, pueden producir los cuadros típicos de intoxicación crónica, como ha sucedido en el caso mencionado del As o manifestarse en forma de efectos aislados, como la disminución de CI en niños expuestos al Pb.

Otro posible efecto a largo plazo es la carcinogénesis 8 . La International Agency for Research on Cancer (IARC) ha incluido en el Grupo I (Agentes carcinógenos en humanos) a: arsénico, berilio, cadmio, cromo (VI) y níquel. Circunstancias de exposición clasificadas en el mismo grupo son la producción de aluminio y la fundición de hierro y acero 9 .

TRATAMIENTO ANTIDÓTICO: QUELACIÓN

El conjunto de los elementos metálicos se beneficia de un tipo de tratamiento específico basado en su reactividad química que les capacita para la formación de complejos con diversas substancias denominadas agentes quelantes 10 . Se forman compuestos coordinados atóxicos e hidrosolubles que se eliminan por la orina. La teoría de quelación de los metales indica que los cationes de metales blandos como el Hg 2+ , forman complejos estables con moléculas donantes de sulfuros (BAL- British Anti-Lewisite ) mientras que los cationes de metales duros, alcalinos y alcalinotérreos tienen más afinidad por los grupos COO- (EDTA) y los intermedios como el Pb 2+ o el As 3+ se acomplejan con ambos tipos de ligandos y los donantes de nitrógeno 11 .

Los agentes quelantes deben ser hidrosolubles, capaces de penetrar en los tejidos de almacenamiento de metales y tener baja afinidad por metales esenciales. Entre ellos están:

- BAL-British Anti-Lewisite- (dimercaprol): Se ha utilizado en las intoxicaciones por arsénico, mercurio y plomo 11 .

- DMPS (ácido 2,3-dimercapto-1-propanosulfónico) y DMSA (ácido meso-2,3-dimercatosuccínico o Succimer): derivados del BAL, hidrosolubles, empleados en la intoxicación crónica por los mismos agentes 12 .

- Derivados del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA): la sal cálcico disódica es capaz de quelar diversos metales pesados pero se ha empleado sobre todo en las intoxicaciones por plomo 13 .

- Penicilamina (ß,ß-dimetilcisteína): Se emplea por vía oral para las intoxicaciones por plomo, arsénico y mercurio 14 .

- Desferoxamina: forma complejos con el hierro 14 .

PLOMO (Pb)

El plomo es un metal pesado, gris y blando muy difundido en la corteza terrestre. Se encuentra en la naturaleza como mezcla de 3 isótopos (206, 207 y 208). Su forma más abundante es el sulfuro (PbS), formando las menas de galena. Con frecuencia está asociado a otros metales, como plata, cobre, cinc, hierro y antimonio. Forma compuestos en estado de valencia 2+ y 3+, orgánicos, como acetato, tetraetilo y tetrametilo e inorgánicos, como nitrato, arsenato, carbonato, cloruro, óxidos y silicato 1 . Por su bajo punto de fusión fue uno de los primeros metales empleados por el hombre y su intoxicación crónica, el saturnismo, se conoce desde la antigüedad. 

La principal fuente ambiental de plomo ha sido la gasolina, de la que se está suprimiendo. La exposición al plomo en medio profesional se produce en actividades de minería, fundiciones, fabricación y empleo de pinturas, baterías, tuberías, plaguicidas, envases con soldaduras de plomo, vajillas y cerámicas. En los últimos años se ha prestado especial atención al impacto ambiental de los perdigones empleados en la caza. El uso de aditivos de plomo en las pinturas de uso doméstico se ha ido restringiendo en las últimas décadas, sobre todo por el peligro que representan para los niños 2 .

Aunque no suele producir intoxicaciones agudas, su acumulación en el organismo hace que la exposición a dosis bajas a largo plazo, en el medio laboral o a través del aire, el agua o los alimentos dé lugar a la expresión de una toxicidad crónica. Partiendo de que la exposición a una cierta concentración de plomo es inevitable, se considera que la concentración sanguínea de plomo normal en la población no especialmente expuesta es de 10 µg/dl como máximo y que el nivel a partir del cual hay que tomar medidas en los niños es de 10-14 µg/dl 15 .

El Pb penetra en el organismo por todas las vías. En los pulmones se absorbe bien en forma de humos o partículas finas que son fagocitadas por los macrófagos alveolares. La absorción gastrointestinal depende de la solubilidad del tipo de sal y del tamaño de las partículas. Los adultos no absorben por esta vía más del 20-30% de la dosis ingerida pero en los niños se alcanza hasta un 50% 16 . La absorción cutánea tiene escasa importancia aunque pueden absorberse las formas orgánicas. Además, el plomo de los proyectiles termina solubilizándose y distribuyéndose desde los tejidos donde han quedado alojados.

En la sangre, la mayor parte del plomo absorbido se encuentra en el interior de los hematíes. Desde aquí se distribuye a los tejidos alcanzándose una mayor concentración en huesos, dientes, hígado, pulmón, riñón, cerebro y bazo 17 . En los dos primeros territorios se acumula el 95% de la carga orgánica total de plomo. El hueso es el territorio preferente de acumulación, en substitución del Ca y, aunque no causa allí ningún problema, puede ser origen de reaparición de toxicidad crónica por movilización 18 . Así, la vida media del plomo en la sangre es de 25 días en el adulto (experimentos a corto plazo), 10 meses en el niño (exposición natural), 90 días en el hueso trabecular y 10-20 años en el cortical 15 .

Atraviesa la barrera hematoencefálica, con mayor facilidad en los niños, y se concentra en la substancia gris. También atraviesa la placenta.

La eliminación se produce sobre todo por orina y heces. La eliminación urinaria normal es de 30 µg/24 h. No está claro qué proporción del plomo detectado en las heces corresponde a la parte no absorbida.

Las principales dianas del plomo son una serie de sistemas enzimáticos con grupos tiol, sobre todo dependientes de zinc. Entre los de mayor expresión clínica destacan dos enzimas que intervienen en la síntesis del grupo hemo: la delta-aminolevulínico deshidrasa (ALA-D) y la ferroquelatasa. Su inhibición por el Pb interfiere con la síntesis del hemo y se traduce en un aumento de la coproporfirina urinaria y un aumento de la protoporfirina eritrocitaria 19 . Otros sistemas enzimáticos afectados se relacionan con alteraciones en la integridad de las membranas celulares. Estos dos tipos de efecto tienen como consecuencia una anemia normocrómica y normocítica que presenta un punteado basófilo característico en los hematíes. Este punteado está constituido por agregados de ARN degradado, normalmente eliminado por la enzima pirimidina-5-nucleotidasa, que se encuentra inhibida 20 .

La similaridad química del plomo con el calcio, le permite interferir con diversas vías metabólicas en la mitocondria y en sistemas de segundos mensajeros que regulan el metabolismo energético, así como en los canales de Ca dependientes de voltaje 21 , que intervienen en la neurotransmisión sináptica, a los que inhibe, y en las proteín-kinasas dependientes de calcio, que activa 22 . Esta interferencia con al Ca, en las células endoteliales de los capilares cerebrales, está en la base de la encefalopatía aguda, ya que produce una disrupción de la integridad de las uniones intercelulares fuertes que caracterizan a la barrera hematoencefálica y da lugar a un edema cerebral. Las alteraciones del desarrollo psicomotor en los niños, relacionadas con exposiciones a bajas dosis de Pb, están condicionadas por la mayor permeabilidad al tóxico de los capilares inmaduros junto a las mencionadas alteraciones en la neurotransmisión, de mayor impacto en fases de desarrollo de la organización del SNC. Diversos sistemas de neurotransmisión afectados por el Pb son los regulados por la acetilcolina, dopamina, norepinefrina, GABA y glutamato 15 .

Las alteraciones renales están relacionadas con disfunciones en la fosforilación oxidativa mitocondrial. Se observan además cuerpos de inclusión nucleares formados por complejos Pb-proteína. El Pb disminuye la eliminación renal de ácido úrico produciendo la “gota saturnina” 15 . Una disminución de la actividad de la ATPasa Na-K y un aumento de la bomba de intercambio Na-Ca produce cambios en la contractilidad del músculo liso vascular que desemboca en la hipertensión frecuentemente presente en la intoxicación crónica en el adulto. A ella pueden contribuir los cambios en el sistema renina-angiotensina 23 . Una alteración similar en la musculatura lisa intestinal produce el típico cuadro gastrointestinal, con dolor cólico, anorexia, vómitos y estreñimiento. 

Así mismo, se han descrito alteraciones endocrinas y reproductivas con infertilidad en ambos sexos, abortos, prematuridad y anomalías congénitas 2 . Aunque se comporta como carcinógeno en modelos experimentales, no hay evidencia de carcinogenicidad humana 2,8,9 .

Hay algunos casos descritos de cardiotoxicidad con aparición de miocarditis y disritmias 24 .

Los síntomas de la intoxicación aguda son análogos a los que se describirán en el saturnismo clásico pero se presentan con un curso más rápido en relación con una exposición masiva inhalatoria, la ingestión de una dosis alta con intencionalidad suicida o, incluso la administración intravenosa de drogas de abuso contaminadas con Pb. 

Se produce una encefalopatía aguda con insuficiencia renal, síntomas gastrointestinales graves y hemólisis 15 .

La intoxicación crónica por plomo, conocida clásicamente como saturnismo, tiene una sintomatología variada que refleja su acción en los diferentes órganos

- SNC: encefalopatía subaguda y crónica con afectación cognitiva y del ánimo. La cefalea y astenia son síntomas iniciales acompañados de insomnio, irritabilidad y pérdida de la líbido. También se puede producir una encefalopatía aguda si se alcanzan niveles hemáticos de Pb suficientemente altos (100 µg/dl) con ataxia, coma y convulsiones. Es la presentación clínica más grave en los niños. Pueden presentar una fase prodómica con vómitos y letargia unos días antes de la crisis.

- SNP: polineuropatía periférica de predominio motor sobre todo en extremidades superiores y en el lado dominante. La afectación comienza con una destrucción de las células de Schwann seguida de desmielinización y degeneración axonal.

- Sistema hematopoyético: anemia con punteado basófilo en los hematíes.

- Sistema gastrointestinal: dolor abdominal de tipo cólico. Anorexia, vómitos y crisis de estreñimiento alternando con diarrea. Puede aparecer un ribete gris o azulado gingival.

- Riñón: el plomo se acumula en las células tubulares proximales y produce insuficiencia renal. También se asocia con hipertensión arterial y gota.

:Los niños presentan cambios neuropsicológicos como alteraciones en el aprendizaje, reducción en cociente intelectual, cambios de comportamiento con hiperactividad, vocabulario escaso, reducción de crecimiento, pérdida de agudeza auditiva y deficiencias en el tiempo de reacción y en la coordinación mano/ojo.

Para el diagnóstico de la intoxicación por plomo se emplean dos tipos de procedimientos analíticos: 1.- Determinación directa de plomo en sangre y orina o tras provocación por quelación con EDTA; 2.- Biomarcadores de efecto, entre los que se cuentan la determinación de ALA y porfirinas, la hemoglobina y hematocrito y el punteado basófilo de los hematíes 25 .

En el tratamiento 14 de las intoxicaciones agudas por ingestión de sales solubles se practica lavado gástrico cuya eficacia puede comprobarse mediante una radiografía simple de abdomen, ya que el plomo es radio-opaco.

Los quelantes indicados en la intoxicación por plomo son el BAL11, empleado a dosis de 3 mg/kg por vía intramuscular, seguido por la pauta de administración de EDTA cálcido disódico 26 iniciada 4 horas después, a dosis de 935 mg en 500 ml de suero fisiológico a pasar en 6 horas, repetido cada 12 horas durante 5 días.

El BAL atraviesa la barrera hematoencefálica y actúa en los espacios intra y extracelular.

En las intoxicaciones crónicas se emplea la misma pauta o bien la d-penilcilamina por vía oral, empezando a dosis de 10 g/Kg/día en 4 tomas hasta alcanzar 40 mg/Kg/día, durante 2 semanas. Es preciso evaluar la eficacia del tratamiento mediante la verificación de la eliminación urinaria.
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