Tarea buscar el mecanismo de acción y cómo es que se une esta a la enzima




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fecha de publicación10.01.2016
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6 de mayo

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Melissa Broke

Mario Oreamuno

Estas son las estructuras interesantísimas de los betalactámicos.



Carbapenems

Estábamos hablando de los carbapenems, esta es la biogénesis de arriba hacia abajo para obtener la estructura de un carbapenem.



En el mercado existen dos: la Tienamicina y el Imipenem

El más importante es la Tienamicina (porque fue el primero que se descubrió) que por esta parte estructural de aquí este altosterismo(no se entiende)?? le da estabilidad ante una enzima que se llama la dihidropeptidasa 1 (DH1). Esta enzima lo que hace degradar esta estructura de la Tienamicina.

Por métodos sintéticos se obtiene el Imipenem, que lo que tiene es una protección de este grupo amino allí para que la dihidropeptidasa 1 no lo degrade.

Meropenem es un Penem.

Lo que se hizo al principio cuando se utilizaba tanto Tienamicina libre como Impenem es que se usó un inhibidor de la dihidropeptidasa 1 (DHP1).

Uno de estos inhibidores de la DHP1 es la Cilastatina. Tarea buscar el mecanismo de acción y cómo es que se une esta a la enzima. (Medicamento más importante de Merck, de los que más vendía el año pasado)



El Imipenem también se usa contra Gram Negativos y su actividad es comparable al Astreonam (se va a ver de último) y a Cefalosporinas de tercera generación. Tiene actividad contra pseudomonas resistentes a Penicilinas y Aminoglucósidos. O sea sirve para todo. Es un fármaco que está reservado para uso hospitalario y clínico, intravenoso, para personas que están internadas en la UCI en hospitales. Sirve cuando ya ningún antibiótico ha servido, cuando la bacteria es resistente a todo; en esos casos se utiliza.

Sirve contra anaerobios y es importante recalcar que no sirve para Clostridium difficile. Su actividad es comparable a la Tienamicina y metronidazol respecto a los anaerobios. La mayoría de las veces se usan antiparasatarios contra anaerobios como el metronidazol por un mecanismo REDOX donde forma radicales libres por eso sirve en anaerobios.

Imipenem y la Cilastatina (que la tiene Merck) se usa contra enfermedades nosocomiales adquiridas en la comunidad.

Existe una combinación como un cóctel de antibióticos interesante para infección hospitalaria fuerte contra Pseudomona aeruginosa:

Imipenem + Ceftazidime + Piperaclina + Aminoglicósidos (se usan todos juntos)

(Es de las actividades más importantes del Imipenem)

Nosocomial: enfermedad adquirida en un hospital.

No todos se usan vía oral

Pueden dañar el estómago?

Ceftazidima solo I.V, la mayoría son intravenosos.

Y el riñón?

Los aminoglicósidos pueden dañar el riñón (Efecto adverso importante)

Pero, es controlada hay seguimiento de farmacoterapia. Además, hay exámenes de control: se toman muestras de orina cada cierto tiempo para ver cómo está la función renal y muestras de sangre para ver cómo está la fórmula roja y fórmula blanca. En la UCI esto es “religioso”.

De hecho el Imipenem con la Cilastatina y el Meropenem viene en bolsas listas para uso intravenoso que es lo usual.

Meropenem



Hay que observar las diferencias estructurales del Meropenem respecto al Imipenem.

Lo que cambia es el residuo ¡ (is stable to renal dehydropeptidase by virtue of the extra 1β-methyl group): , lo que evita que la DHP1 lo inhiba.

El Meropenem es más resistente a la DHP1 y la gran ventaja es que puede administrarse solo, sin necesidad de agregar un inhibidor de la DHP1 como la Cilastina.

Sería interesante saber cuál es el sitio activo de DHP 1, pero no entra en el examen.

Se puede asumir que el sitio activo de la enzima DHP1 debe ser pequeñito porque entra este Nitrógeno Carbono sp2 (Imipenem) y la reconoce; pero no entra el anillo de 5 que es mucho más grande (Meropenem); es decir hay impedimento estérico del sitio activo para grupos grandes y la enzima no lo reconoce.

Usualmente el Imipenem + Cilastatina no se usa, o se usa poco para infecciones en vía renal, en cambio el Meropenem sí se usa para infecciones renales porque aunque esté la DHP 1 en vías renales el medicamento no sufre degradación.

Uso:

Infecciones intraabdominales (¿algo dijo que no se oyó?)

Infecciones bacterianas en mayores de 3 meses.

(Todo lo encuentran en la Guía Sandford?)

Gram negativo, Pneumococos y S. aureus.

Degradación por DHP1 Tienamicina>Imipenem>Meropenem

Es usual que extranjeros vengan a tratarse a nuestro país infecciones complicadas, por tener a disposición dichos antibióticos.

Ertapenem (Invanz ® de Merck)

Se puede dar IM e IV, tiene vida media larga por eso tiene la ventaja de que se da solo una vez al día, los otros se dan 2 -3 veces al día según los exámenes de laboratorio y lo que diga el infectólogo. Tiene actividad contra las mismas bacterias antes mencionadas; sin embargo la pseudomona aeruginosa ya es resistente a este fármaco. También resiste a la DHP 1.



¿Cuál es el mecanismo de acción de los carbapenems? (Hay que saberlo muy bien)

Se une a 1 PBP (Penicillin-Binding-Protein)

Es afín al sitio donde se une la terminación D-ALA D-ALA (el carabpenem se parece a la terminación D-ALA D-ALA), y evita que el peptidoglicano se transforme en peptidoglicano insoluble (polímero gigantesco) y así no hay pared celular en la bacteria. Y por ósmosis y estrés oxidativo la bacteria muere.

D-ALA D-ALA es el sustrato normal de la PBP

Todos los beta lactámicos se comportan igual, tienen el mismo mecanismo de acción.

Matan a todas las bacterias excepto pseudomonas, a menos que se use con otros agentes.

Infecciones piel, intraabdominal, aborto séptico (es común su uso como profilaxis) y complicadas. (leer la diapositiva)

Porqué razones todos los carbapenems tienen mejor actividad antibiótica que todos los demás beta-lactámicos?

  1. La penetración a las bacterias Gram - se da por un canal de porinas específico llamado OPR-D, es un canal de iones. Los carbapenems tienen una estructura de menor tamaño que les permite pasar por el canal. Ningún otro antibiótico betalactámico puede pasar por el OPR-D, porque depende del tamaño molecular.

  2. La unión a la PBP es más fuerte que la que presentan los demás beta-lactámicos. Esto se sabe a través de estudios de afinidad comparando con otros beta-lactámicos. Se puede suponer que se debe también a que se une mejor a su sitio activo por ser de menor tamaño y se acomoda mejor.

Monobactam

Son los que tienen en la estructura solamente el grupo de azetidinonas.

El más característico es el Astreonam. Aquí está dibujada.

Los primeros fueron aislados de una bacteria (no son de origen fúngico). Solo se encuentran vía intravenosa y solo se usa para infecciones por Gram – en infecciones intrahospitalarias graves.

Su mecanismo de acción es sobre la PBP-3, es la que está más relacionada con la síntesis de peptidoglicanos en gram negativas y produce menos resistencia. No quiere decir que no se una a las otras PBP; pero sí es más específica por la 3.

En CR no estaba el año pasado, pero ya está aquí.

Resistencia

Las bacterias cuando inducen resistencia inicialmente lo que reconocen es el R1 y el R2, y posteriormente el anillo de 6 y de 5. Es decir, la bacteria reconoce e identifica la estructura que lo está atacando y produce beta lactamasas para atacar degradar al antibiótico e incluso hidrolizar el anilla del antibiótico.

La resistencia depende que la bacteria reconozca lo que la está matando. Incluso logran detectar la estructura de los penems.

Por este motivo, los monobactams solo tienen el farmacóforo, la azetidinona para que las bacterias no se hagan resistentes tan fácilmente.

Estructura del Astreonam

6 puntos claves e importantes (en examen) Vean la estructura

  1. Más importante: azetidinona (farmacóforo) le confiere actividad antibiótica

No tiene característica ácida. COOH en posición 3 en penicilinas y COOH en posición 4 en cefalosporinas

  1. Tiene un residuo sulfónico SO3H: aumenta el reconocimiento por las PBP por eso es más específico. Además, permite que se hagan sales de Astreonam

  2. COOH le confiere actividad contra pseudomona aeruginosa, antes no se sabía antes y lo que había en esta posición era un isopropilo. Al introducir el COOH se hizo activo contra P.aeruginosa.

  3. Sinimino N=C=O, provee impedimento estérico porque el sitio activo de la beta lactamasa es muy pequeña. Puede establecer interacciones de puente de H con aminoácidos del sitio activo pero su tamaño lo impide. Es estable ante la hidrólisis de la beta lactamasa. Es decir, evita la degradación, se hidroliza menos.

  4. Aminotiazol provee un rango más amplio a Gram –.

  5. Metilo 4 alfa le da estabilidad y evita la hidrólisis por B-lactamasas.


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