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TIOTROPIO
Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica HUSD

Autores: Francisco Campoamor. Revisado por Francesc Puigventós, Mar Crespí, Jaume Sauleda

15-12-2003

1.- Identificación del fármaco:
Nombre: Tiotropio. Nombre comercial: Spiriva. Presentación1: 18 g 30 cápsulas dispositivo Handihaler polvo. Código nacional: 751711. PVP: 57,44 e. Fabricante: Boehringer Ingelheim.
2.- Solicitud y antecedentes:
Solicitud de incorporación presentada por el Dr. Sauleda (servicio de Neumología).
3.- Descripción farmacológica:
La administración de fármacos anticolinérgicos por vía inhalada es uno de los puntales del tratamiento actual del EPOC. Tiotropio es la segunda molécula de este grupo que se incorpora al mercado español, después del bromuro de ipratropio.
3.1.- Mecanismo de acción2:
Ambos fármacos son antagonistas de los receptores muscarínicos M1, M2 y M3, pero la afinidad del tiotropio por dichos receptores es 6-20 veces mayor que la del ipratropio y su efecto es mucho más prolongado, lo que permitiría administrarlo cada 24 horas, en vez de cada 6-8 horas (caso del ipratropio).
El receptor M2 tiene funciones autoreguladoras inhibitorias, por lo que un antagonismo más prolongado del mismo podría provocar un incremento en la liberación de acetilcolina que limitase la eficacia anticolinérgica. Sin embargo, el tiotropio se disocia más rápidamente del M2 que de los otros dos receptores.





M1

M2

M3

efecto de su antagonismo

 tono colinérgico

feed-back positivo ( acetilcolina)

broncodilatación,

 secreciones

t/2 complejo ipratropio-receptor (h)

0,11  0,005

0,035  0,005

0,26  0,02

t/2 complejo tiotropio-receptor (h)

14,6  2,2

3,6  0,5

34,7  2,9



3.2.- Farmacocinética3:
Al ser compuestos de amonio cuaternario, tiotropio e ipratropio apenas se absorben por vía digestiva. Tras la inhalación de tiotropio, el pico plasmático se alcanza a los 5'. Las vías metabólicas no están bien definidas; el 7% de la dosis se recupera sin modificar en orina. La vida media de eliminación es de 5-6 días.
3.3.- Posología:
Una inhalación de 18 g cada 24 horas.
3.4.- Indicaciones autorizadas en España:
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
4.- Evaluación de la eficacia:
4.1. Ensayos clínicos frente a placebo:
Varios ensayos a corto plazo frente a placebo han establecido que el tiotropio tiene efectos broncodilatadores desde la primera dosis, que el efecto sobre el FEV1 aparece a los 30', es máximo a los 90-180' y se percibe hasta 24 horas. Con administración repetida, el efecto máximo sobre el FEV1 en el valle se alcanza a las 48 horas, mientras que el efecto sobre la FVC sigue aumentando hasta más allá del 7º día4. Se recomienda usar a la dosis de 18 g/24h, dado que dosis superiores no lograron mayor efecto sobre la FVC pero se asociaron a una tendencia hacia más reacciones adversas5.
Tiotropio 18 g/24h ha sido comparado con placebo en 3 EC (dos de ellos, de 1 año de duración, se publicaron conjuntamente) 6,7 en sujetos con EPOC estable moderado-grave. El tiotropio resultó superior a placebo para mejorar el FEV1 en el valle y el flujo espiratorio máximo (10-25 L/min de mejoría en las medias semanales del PEFR matinal), asi como para reducir moderadamente la necesidad de salbutamol de rescate. En el ensayo de 13 semanas6, tiotropio fue superior a placebo para reducir las sibilancias y la disnea, pero no se vieron diferencias en cuanto a la tos, la opresión torácica ni la incidencia de exacerbaciones; la impresión clínica global del médico pasó de aproximadamente 4,5 puntos basales a 5,1 (en una escala de 1 a 8 puntos donde 8 es el óptimo), resultado de relevancia dudosa. Los dos estudios de 1 año encontraron diferencias significativas tanto en escalas de salud global (SF-36) como específicas para patología respiratoria (SGRQ: St Georges respiratory questionnaire). Un análisis posterior de estos dos ensayos encontró que la eficacia del tiotropio para mejorar el SGRQ y la disnea a largo plazo es independiente de la respuesta broncodilatadora inicial8.
Los ensayos de un año hallaron diferencias significativas en la incidencia de reagudizaciones del EPOC y de hospitalizaciones por esta causa. Sin embargo, el 24% de los pacientes fueron retirados del ensayo al 9º mes de tratamiento por caducar la medicación,siendo posible que los resultados clínicos se viesen alterados por ello.

Tabla 1. Ensayos frente a placebo (pl):




mes

n

FEV1basal

L

(%esperado)

Efecto

FEV1 valle (L)

salbutamol

(puff/día)

Exacerbación EPOC

(p·a)

Hospitaliz. por exacerbación EPOC (p·a)

Mejoría

> 4 u. SGRQ (% pacientes)

Casaburi6

3

279 (T)

1,04 (39)

+0,11

2,6

0,65

nd

nd

191 (pl)

1,00 (38)

- 0,04

3,7

0,86 (NS)

Casaburi 7

12

550 (T)

1,01 (39,1)

+0,12

3,2

0,76

0,086

49

371 (pl)

0,99 (38)

- 0,15

4,1

0,95

0,161

30

nd: no disponible; NS: no significativo; p·a: paciente·año; pl: placebo; u: unidades.
4.2. Ensayos comparativos frente a ipratropio:
Una búsqueda bibliográfica encuentra dos publicaciones de ensayos clínicos9,10 en los que tiotropio se compara con ipratropio: un ensayo a corto plazo (3 meses) y la publicación conjunta de dos ensayos de 1 año, uno de los cuales es la prolongación –conservando el doble ciego- del estudio de 3 meses. Todos los protocolos tenían similares criterios de inclusión: pacientes mayores de 40 años (edad media 63-65), con historias de tabaquismo de al menos 10 cajetillas/año (media 30-35) y diagnosticados de EPOC moderado-grave: FEV1 no mayor de 65% del valor esperado (el valor medio fue cercano al 40%) y FVC o FEV1/FVC no mayores del 70% previsto. Entre los criterios de exclusión destacan el asma, la historia de patologías severas diferentes de la EPOC (incluyendo IC, IAM y arritmias), la necesidad de oxigenoterapia contínua y la historia de infecciones respiratorias recientes (menos de 6 semanas).

Tabla 2. Ensayos comparativos de tiotropio (18 g/24h) frente a ipratropio (40 g/6h).




van Noord

(Thorax 2000) 9

Vincken

(Eur Respir J 2002) 10

duración (meses)

3

12

grupos

T (p.s.)

IP (MDI)

diferencia T-IP

T (p.s.)

IP (MDI)

diferenc. T-IP

n

191

97

356

179

Espirometría


FEV1 basal L (% esperado)

1,24 (42)

1,19 (40)

0,05

1,25

(41,9)

1,18

(39,4)

0,07

FEV1 pico

0,36

0,31

0,05 NS

nd

nd




FEV1 media 6h

0,26

0,18

0,08

nd

nd

FEV1 valle

0,16

0,03

0,13

0,12

- 0,03

0,15

FVC basal L (% esperada)

2,84 (76)

2,66 (70)

0,18

2,76 (nd)

2,62 (nd)

0,14

FVC pico

0,84

0,77

0,07 NS

nd

nd




FVC media 6h

0,61

0,50

0,11

nd

nd

FVC valle

0,39

0,18

0,21

0,32

0,11

0,21

PEFR basal matinal (L/min)

254

247

7

253

244

9

final “

c. 270

c. 260

c.10

nd

nd

10-18

basal nocturno

265

255

10

262

254

8

final “

c. 280

c. 275

c. 5

nd

nd

9-18

Clínica


Exacerbaciones

p·a

0,44

0,49

NS

0,73

0,96

-0,23

% pacientes

11

12,4

35%

46%

NNT=9

días/p·a

nd

nd




10,8

17,7

- 6,9

Hospitalizaciones por EPOC reagudizado (p·a)



nd

0,10

0,16

NS

Disnea (% pacientes con mejoría >=1 unidad TDI)

31%

18%

NNT=8

SGRQ (% pacientes con mejoría >=4 puntos)

52%

35%

NNT=17

Salbutamol (puffs/día)

T reduce aprox. 0,5 puff/día

T reduce 4 puffs/semana

Seguridad


Xerostomía (% pacientes)

14,7

10,3

NS

12,1

6,1

NNH=17

Mortalidad (% pacientes)

Nd

2,5

1,7

NS

c.: circa (dato obtenido de gráficos); IP: ipratropio; MDI: metered-dose inhaler; nd: no disponible; NNT/NNH: number needed to treat/harm; NS: no significativo; p·a: pacientes·año; p.s.: inhalador de polvo seco; SGRQ: St George respiratory questionnaire; T: tiotropio; TDI: transitional dyspnea index

En estos estudios se observó que el efecto del tiotropio sobre los parámetros espirométricos fue superior al del ipratropio, sobre todo para FEV1 y FVC medidos en el valle (justo antes de la siguiente dosis). También es de destacar que el ritmo de caída en la función pulmonar fue significativamente menor en el grupo tratado con tiotropio (20 ml versus 50ml). Sin embargo, la interpretación de los datos debe tener en cuenta varios aspectos: a) En todos los ensayos, los valores basales de FEV1, FVC y PEFR eran discretamente inferiores en el grupo tratado con ipratropio; si bien la diferencia no era significativa, llama la atencion que la magnitud de las diferencias encontradas al final del estudio se solapa a veces con la de las aceptadas inicialmente b) Las mediciones en el valle se realizaban unas 23-24 horas después de la dosis anterior de tiotropio, pero unas 8-9 horas después de la de ipratropio, lo que parecería desfavorecer a este fármaco, cuyo efecto dura hasta 6 horas. c) En todos los ensayos, el tiotropio se administró en forma de polvo seco (HandiHaler), mientras que para el ipratropio se recurría a un inhalador de aerosol (más dificultoso de usar para muchos pacientes), pese a existir presentaciones de este fármaco en polvo seco. d) Todos los ensayos fueron financiados por el fabricante.
En cuanto a objetivos clínicos, el grupo tratado con tiotropio presentó menos exacerbaciones de la EPOC, si bien no se apreció una diferencia significativa en cuanto a ingresos hospitalarios por esa causa ni en cuanto a mortalidad global. Tiotropio también fue superior a ipratropio para lograr una mejora relevante en la disnea11 y para mejorar la calidad de vida medida mediante una escala específica de patologías respiratorias (SGRQ). En una escala de calidad de vida global (SF-36), las diferencias fueron poco marcadas (calidad de vida física) o inexistentes (calidad de vida mental).

4.3. Ensayos comparativos frente a salmeterol12,13:
El tiotropio ha sido comparado también frente al agonista-2 de acción prolongada salmeterol, en 2 ensayos clínicos de 6 meses de duración cuyos criterios de inclusión fueron idénticos a los de los ensayos frente a ipratropio. En ambos estudios hubo tres ramas paralelas: tiotropio 18 g/24h, salmeterol 50 g/12h y placebo. Análogamente a lo ocurrido en los ensayos frente a ipratropio, se optó por elegir un inhalador en aerosol del fármaco control -pese a la existencia de presentaciones de salmeterol en polvo seco- para compararlo con el tiotropio en HandiHaler.
La evolución de la función pulmonar en uno de estos ensayos se recoge en la tabla 3:





Donohue (Chest 2002) 12

6 meses

T

S

pl

n

209

213

201

FEV1 basal (L)

1,11

1,07

1,06

diferencias medias*

T-S

T-pl

S-pl

FEV1 pico

0,083

0,244

0,161

FEV1 media 12h

0,077

0,215

0,138

FEV1 valle

0,052

0,137

0,085

FVC basal (L)

2,54

2,57

2,58

diferencias medias*

T-S

T-pl

S-pl

FVC pico

0,166

0,416

0,250

FVC media 6h

0,165

0,387

0,222

FVC valle

0,112

0,247

0,134

PEFR basal matinal (L/min)

238

236

224

final “

+ 27,3

+ 21,4

+ 0,3

basal nocturno

248

248

241

final “

+ 32,5

+ 14,6

- 5,7

* todas las diferencias fueron significativas
Ambos tratamientos activos fueron significativamente superiores a placebo para todas las variables de función pulmonar. Tiotropio lo fue respecto a salmeterol para FEV1, FVC y PEFR nocturno, mientras que para el diurno la diferencia no alcanzó la significación.
Las variables clínicas de ambos ensayos han sido publicadas conjuntamente y se recogen en la tabla 4:
Tabla 4. Variables clínicas.




Brusasco (Thorax 2003) 13

6 meses

Tiotropio

Salmeterol

placebo

n

402

405

400

Exacerbaciones (p·a)

1,07 p

1,23

1,49

Días incapacitados/paciente

8,3 p,s

11,1

10,9

Hospitaliz. por exacerbación (p·a)

0,10

0,17

0,15

Disnea (unidades mejoría TDI respecto a placebo; SE)

1,1 (0,3) p

0,7 (0,3) p

-

SGRQ (puntos mejorados; SE)

4,2 (0,7) p

2,8 (0,7)

1,5 (0,7)

p significativo respecto a placebo; s significativo respecto a salmeterol
Salmeterol fue similar a placebo en todas las variables excepto en el TDI, lo que supone un resultado peor que el visto con este fármaco en otros ensayos clínicos. A pesar de ello, tiotropio sólo superó claramente al salmeterol en el número medio de días de incapacidad por paciente; sí fue superior a placebo en todo excepto en hospitalizaciones por exacerbación de la EPOC.
5.- Evaluación de la seguridad:
En general, tanto tiotropio como ipratropio son fármacos seguros y bien tolerados. El efecto adverso más frecuente es la xerostomía, que es más frecuente con tiotropio que con ipratropio (12,1 vs 6,1%). Suele aparecer tras 3-4 semanas de tratamiento y puede persistir durante toda la duración del mismo, pero suele ser leve y no provoca abandonos.
Otros efectos adversos frecuentes con tiotropio (1-10%) incluyen estreñimiento, candidiasis, sinusitis y faringitis. Menos frecuentemente (0,1-1%) se pueden ver reacciones alérgicas, retención de orina y taquicardia. Excepcionalmente se han descrito casos de fibrilación auricular y taquicardia supraventricular14.

6.- Evaluación económica:
En los 2 gráficos anexos se muestra la evolución en Mallorca (atención primaria) del consumo (expresado en DDD) y del importe de los anticolinérgicos inhalados, durante los primeros ocho meses de 2003 (el tiotropio se incorporó a nuestro mercado el mes de enero) 15. Los datos se refieren exclusivamente a presentaciones para tratamiento de mantenimiento (inhaladores MDI o de polvo seco), excluyendo las soluciones de ipratropio para aerosol.
Para el mes de agosto de 2003, el más reciente para el cual se dispone de datos, el consumo ha sido:





envases

DDD

importe

ipratropio

1.838

90.100 (78%)

12.840 (21%)

tiotropio

845

25.350 (22%)

48.246 (79%)

total

2.683

115.450 (100%)

61.087 (100%)



El coste por DDD para las diferentes presentaciones disponibles es el siguiente1:





dosis diaria




euros

euros/día

IPRATROPIO

40 g/6h

Atrovent 20g x 300 dosis (DMI)

7,00

0,19

Atrovent 40g x 60 cáps. (polvo)

8,42

0,56

TIOTROPIO

18 g/24h

Spiriva 18g x 30 cáps. (polvo)

57,44

1,91


No se ha identificado ningún estudio que investigue la relación coste/beneficio para el tiotropio. Si todo el consumo fuese en forma de inhaladores de polvo seco de ipratropio o de tiotropio, el coste total sería de 64.652 y de 220.510 euros mensuales, respectivamente.
7.- Conclusiones:
Tiotropio es un nuevo anticolinérgico de uso inhalado cuyo efecto es más prolongado que el de la alternativa preexistente (ipratropio), lo que permite su empleo cada 24 en vez de cada 6 horas. Cuando se compara tiotropio en polvo seco frente a aerosoles convencionales de ipratropio, en ensayos cuyo diseño tal vez resultase favorable al nuevo fármaco, sus efectos sobre la espirometría en el valle y en la pérdia de función pulmonar anual fueron superiores a los logrados con ipratropio. De mayor relevancia, tiotropio se mostró superior para mejorar la disnea y la calidad de vida y reducir la incidencia de exacerbaciones. Este último aspecto se lograría a expensas de una reducción en las exacerbaciones leves, ya que no se acompañó de una variación significativa en las hospitalizaciones (aunque si una tendencia a disminuirlas p=0.08), ni en el pronóstico de la enfermedad
Estas diferencias favorables a tiotropio podrían ser atribuídas en gran parte a un mejor cumplimiento terapéutico motivado por la mayor comodidad que comportan la administración única diaria y el uso de cápsulas de polvo seco.
Con los datos disponibles, es discutible si la magnitud de la diferencia en eficacia entre tiotropio e ipratropio justifican un incremento del 241% en el coste.
Por otra parte, el inicio del efecto del tiotropio es más lento que el de ipratropio, por lo que no está indicado su uso en las crisis asmáticas, por lo que la incorporación de tiotropio al hospital no puede sustituir al ipratropio.
8.- Resumen y propuesta:
Es un medicamento de uso crónico en el EPOC y básicamente extrahospitalario, que no tiene indicación en las agudizaciones de su proceso respiratorio, ni por tanto en los pacientes ingresados por este motivo.
De eficacia y seguridad similar a Ipratropio, con la ventaja de la pauta posológica de una dosis cada 24 horas, frente a la posología de Ipratropio ( 2-3 inh cada 6-8h). Coste 3 a 6 veces superior con gran impacto económico en atención primaria
Por todo lo anterior, la Comisión de Farmacia y Terapéutica aprueba el uso de tiotropio en las siguientes situaciones clínicas:
1-Pacientes que ingresaron con reagudización de EPOC y en los que se prescribe tiotropio 48 horas antes del alta
-Pacientes con EPOC moderado-grave ingresado, con el fin de dispensar el fármaco en el momento del alta hospitalaria, para facilitar la educación y cumplimiento del paciente.

-Indicación de acuerdo a las Guías de Práctica Clínica de sociedades científicas, y protocolos de atención primaria que se establezcan en nuestra comunidad
Condiciones de uso :
Pacientes con diagnóstico comprobado de EPOC (clínica i espirometria) y con un FEV1 < 50 % o con clínica significativa. Los estadios y escalas de disnea para los que se aprueba son los siguientes:


  • Pacientes en en estadio GOLD IIA , es decir con FEV1 50-80 % y además MRC≥2 ( *Nota: Pacientes en estadio GOLD IIA con MRC 1 si la disnea interfiere en les activitades de la vida diaria, a pesar de tratamieto correcto y/o con dificultades de cumplimiento terapéutico, ejemplo horarios laborales)




  • Pacientes en estadio GOLD IIB, es decir con FEV 1 30-50%




  • Pacientes en estadio GOLD III.



ESCALA DE DISNEA MRC


MRC 0 = Ausencia de disnea excepto al realizar ejercicio intenso
MRC 1 = Disnea al caminar rápido o al subir una pendiente muy pronunciada
MRC 2 = Incapacidad de mantener el paso de otras personas de la misma edad, caminado en llano debido a dificultad respiratoria, o bien tener que pararse a descansar al caminar en llano caminando al propio paso
MRC 3 = Tener que pararse para descansar al caminar unos 100 m o a los pocos minutos de caminar en llano al propio paso
MRC 4 = La disnea impide al paciente salir de casa o ésta aparece con actividades como vestirse y desvertirse.

Ref: Pawels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS, GOLD Scientific committee. Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1256-1276.

web: http://www.goldcopd.com/update_gp.pdf


2-Pacientes que ingresan en servicios médicos o quirúrgicos con tratamiento crónico ambulatorio de tiotropio por problemas no relacionados con procesos respiratorios
-Seguir mismo tratamiento con Tiotropio, si cumplen condiciones anteriores establecidas. Sino cambiar a Ipratropio


9.- Bibliografía:


  1. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Base de datos del medicamento. http://www.portalfarma.com/home.nsf (accedida 25 de mayo de 2003).




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  1. Tashkin D, Kesten S. Long-term treatment benefits with tiotropium in COPD patients with and without short-term bronchodilator responses. Chest 2003;123:1441-9.




  1. van Noord JA, Bantje TA, Eland ME, et al. A randomised controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000;55:289-94.




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  1. Anonimo: Tiotropio. Nuevo medicamentoa examen. Ficha nº 74, 2003. Servicio Vasco de Salud. http://www.euskadi.net/sanidad




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  1. Anónimo: Educación Sanitaria, pieza clave en el tratamiento del asma y EPOC. INFAC (Información farmacoterapéutica de la comarca). 2003, 11: 1 ( monográfico 6 páginas). http://www.euskadi.net/sanidad




  1. Pawels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS, GOLD Scientific committee. Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1256-1276. web: http://www.goldcopd.com/update_gp.pdf




  1. Informe evaluación Tiotropio. Hoja de Petición, solicitud de tratamiento. 2003. Hospital Virgen del Rocio.





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