Síntesis química (fuente industrial mayoritaria)




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fecha de publicación25.10.2015
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LIMITACIONES

Existe dificultad para encontrar las venas adecuadas. Ademas la administración se ha de producir por personal cualificado

Hay un mayor riesgo de toxicidad si la dosis es inapropiada.

El coste suele ser elevado.

3.2. VÍA INTRAARTERIAL

Se trata de una inyección directa en la arteria.

Se da un acceso directo a un órgano específico de una dosis completa, por lo que hay que tener extremada precaucion.

Se aplica en quimioterapia del cáncer (arteria hepática)

3.3. VÍA INTRAMUSCULAR

Se inyecta en la fibra del músculo estriado en los glúteos y las deltoides

CARACTERÍSTICAS Y VENTAJAS

Es un acceso rápido a la circulación sistémica (por la irrigación del músculo). Se administra un mayor volumen que en la vía subcutánea

Hay posibilidad de un efecto sostenido.
LIMITACIONES

Se requiere personal especializado

3.4. VÍA SUBCUTÁNEA

Es una inyección en la capa de grasa bajo la piel

Insulina, vacunas, epinefrina
CARACTERÍSTICAS Y VENTAJAS

La absorción está controlada por el flujo sanguíneo. Esta es lenta y completa (mejora con calor o masaje).

Si se administra con vasoconstrictores se reduce la velocidad de absorción.
LIMITACIONES

Es dolorosa para fármacos irritantes pues provoca daño tisular local. Además solamente puede administrarse un máximo de 2mL

3.5. VÍA INTRAPERITONEAL

Es una inyección directa en la cavidad peritonal. Se administran antineoplásicos (cáncer abdominal)

Existe un importante efecto de primer paso metabólico

3.6. VÍA ESPINAL

Genericamente es una inyección en la médula dorsal. Es una alternativa para antibióticos, anestésicos, antifúngicos o antineoplásicos para efecto en el SNC

VARIANTES

- Administración epidural: por encima/por fuera de la duramadre. Se utiliza sobre todo para calificar un tipo de anestesia espinal

- Administración intradural/subaracnoidea/intratecal: dentro de la duramadre, en el líquido cefaloraquídeo

- Subdural: espacio potencial entre la duramadre y la aracnoides

4. OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

4.1. VÍA TÓPICA

Es una aplicación directa sobre la superficie externa corporal:

Sobre la piel (percutánea o transdérmica)

Sobre mucosas epiteliales accesibles (rectal, bucal, vaginal, nasal, etc)

Se aplica para tratamiento local en trastornos de la piel o mucosas o en tratamiento sistémico
4.2. VÍA TRANSDÉRMICA

Se aplica sobre la piel para tratamiento local o sistémico (parches nicotina, hormonas, etc)

Su absorción es muy lenta. Si se aplica en piel dañada, aumenta la absorción
4.3. VÍA OCULAR/OFTALMÓLICA

Efectos locales: miosis, midriasis, anestesia, reducción presión intraocular

Esteroides, anestésicos mitóticos y midriáticos, antiinfecciosos

4.4.VIA NASAL

Alivia síntomas locales. También tiene acción sistémica.

La mucosa nasal es más permeable que la mucosa gastrointestinal y no sufre el efecto de primer paso

Calcio más calcitonina de salmon, buserelina en spray, propanolol
4.5. VÍA VAGINAL

Tratamientos locales: infecciones y anticonceptivos

Formas de dosificación: comprimidos, cremas, pomadas, irrigaciones, supositorios, ovulos, capsulas, etc
4.6. VÍA PULMONAR

Absorción rápida de fármacos y eficiente. Está facilitada por:

Amplia área superficial de los alveolos

Alta permeabilidad del epitelio alveolar

Sistema pulmonar altamente irrigado o perfundido

Acceso directo a circulación sistémica (evita efecto primer paso)

La absorción de gases es más eficiente

Se absorben solidos y liquidos según el tamaño de la partícula o gota

Puede producir efectos locales (broncodilatadores) o sistémicos (anestésicos generales)

Ergotamina, anestésicos gaseosos o volátiles, adrenocorticoides, broncodilatadores, antialérgicos, etc
5. CARACTERÍSTICAS DE LAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL



6. CARACTERÍSTICAS DE LAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN ENTERAL



7. PROCESOS FARMACOCINÉTICOS

Administración de un fármaco en forma farmacéutica a un organismo vivo: LADME

Liberación

Absorción

Distribución disposición


Eliminación
Metabolismo

Excreción

7.1. RELACIÓN ENTRE PROCESOS DEL LADME





7.2. ABSORCIÓN

Para que un principio activo se absorba primero tiene que disolverse. Que se absorba con mayor o menor facilidad dependerá de la barrera de entrada

Las moléculas de fármaco atraviesan las membranas biológicas para alcanzar la circulación sistémica. Aquí influirá la permeabilidad. Por ejemplo muchos fármacos no llegan al SNC, solo a la barrera hematoencefálica

No existe cuando el principio activo se administra por vía intravenosa

7.3. DISTRIBUCIÓN

Es el paso del fármaco a los órganos y tejidos a los que tiene capacidad de acceso. Garantiza la llegada del fármaco al lugar de acción (biofase)

El tiempo necesario para un equilibrio entre la circulación sanguínea y el resto de órganos y tejidos es muy variable según el fármaco

Determina el tiempo de inicio de la acción

El sexo influye en los procesos farmacocinéticas, sobre todo en la distribución y eliminación

7.4. ELIMINACIÓN

Es la pérdida irreversible del fármaco.

Metabolismo: biotransformación  metabolito

Excreción: eliminación del fármaco inalterado

EXCRECIÓN

Proceso mediante el cual una molécula se elimina inalterada del organismo. Principalmente se produce por excreción renal, aunque también por vía biliar, salivar, pulmonar o láctea

Filtración glomerular. La filtración de la orina que influye en los fármacos, según el medio. En medio ácido se eliminan en forma molecular y en medio básico de forma ionizada

La ionización de los fármacos. Si una sustancia se filtra en el riñon podría reabsorberse. Solo atraviesan la membrana las moléculas en su forma molecular. El pH de la orina en relación al pKa condiciona el grado de molecularidad

Reabsorción tubular

Secreción tubular

*Naranjina: da muchos problemas para la abosrción de muchos fármacos. El mismo fármaco puede utilizarse para distintas patologías, en algunas se requiere concentraciones más elevadas y en otras más bajas

METABOLISMO/BIOTRANSFORMACIÓN

Proceso por el cual un xenobiótico o un compuesto endógeno se transforma vía enzimática en metabolitos, generalmente más polares, más solubles y más fáciles de excretar

Tiene lugar principalmente en el hígado.

Metabolismo principal: metabolismo hepático mediado por CYP (familias I, II y III)

Reacciones en fase I: presintéticas (oxidación, reducción, hidrólisis)

Reacciones en fase II: sintéticas (conjugación: acetilación, glucuronación, etc)



Metabolismo presistémico: se produce una biotransformación del fármaco antes del acceso a la circulación sistémica (efecto del primer paso). La vía de administración va a condicionar el trayecto del fármaco en el organismo, produciéndose distintos tipos de efecto de primer paso (hígado, TGI, pulmón, piel)

8. FACTORES QUE CONDICIONAN PROCESOS DE LADME. ÉXITO DE TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO



9. ORDEN DE LOS PROCESOS

Los procesos más frecuentes suelen ser de orden 1 manteniendose constante la fracción o porcentaje

Orden 0: cantidad constante en cada unidad de tiempo

Orden 1: cantidad de fármaco que sufre un proceso, diferente a cada t. Fracción o porcentaje por unidad de tiempo se mantiene constante

Orden mixto o Michaelis-Menten

TEMA 3.

MODELOS FARMACOCINÉTICOS

1. MODELOS FARMACOCINÉTICOS

Representación simbólica de los procesos dinámicos del LADME que tienen lugar en un organismo vivo, diseñado basándose en conceptos matemáticos, físico-químicos y/o fisiológicos  simplifican el complejo sistema biológico que es el organismo y los procesos que el fármaco experimenta en él.

Su objetivo es analizar el comportamiento del fármaco en el sistema, obteniendo una correcta interpretación de la relación concentración-efecto

En un organismo complejo se trata de simplificar el sistema

Modelos diagrama: transferencia entre compartimentos

ecuaciones diferenciales: velocidad de transferencia del fármaco entre compartimentos y con el exterior del sistema

Variables del modelo (datos experimentales) Independientes: tiempo, dosis,etc

Dependientes: concentraciones en fluidos

Parámetros del modelo: parámetros farmacocinéticos

Construcción del modelo Selección: ecuaciones correspondientes

Ajuste de datos experimentales a la ecuación

Estimación de parámetros farmacocinéticos

Interpretación y predicción
Biodisponibilidad: la parte del fármaco del que se administra se incorpora realmente al organismo (%)

Equivalencia: saber si el mismo fármaco administrado en 2 formulaciones distintas se incorporan de la misma manera al organismo. Si dos formulaciones distintas tienen la misma biodisponibilidad, tendrán bioequivalencia, se incorporan del mismo modo a la circulación sistémica  En valor absoluto: se lleva más el adulto

En Kg de peso: se lleva más el niño

Régimen posológico: dosis a intervalos. Lleva a incrementos infinitesimales

1.1. APLICACIONES DE LOS MODELOS FARMACOCINÉTICOS

Predicción de concentraciones de fármacos en fluidos biológicos

Estimación de la acumulación de F y metabolitos

Establecimiento de la relación concentración/respuesta

Evaluación de la biodisponibilidad y bioequivalencia

Identificación de variables fisiopatológicas/clínicas que afectan al LADME

Información sobre interacciones entre fármacos

Estimación individualizada de un régimen posológico óptimo

Hipótesis y simplificaciones → PRECAUCIÓN

2. ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO

2.1. MODELOS COMPARTIMENTALES Y FISIOLÓGICOS

Modelos compartimentales: utilizan ecuaciones diferenciales con base fisicoquímica. No consideran ningún aspecto mecanicista del sistema

Modelos fisiológicos: utilizan variables fisiológicas (flujo sanguíneo, volumen de tejido, etc) en el diseño del modelo. Su base es mecanicista

Modelos farmacocinéticos básicos:



1-3: tengo que calcularlos y considerar los aspectos mecánicos, como funciona el organismo (base mecanicista)

4-20: fisiológica + compartimental porque compartimentaliza en base a parámetros fisiológicos que conoce a priori (peso del organismo, volumen sanguíneo)

0: no compartimental. No considera compartimentos; utiliza ecuaciones estadísticas. El fármaco se comporta de acuerdo a curvas de probabilidad

3. MODELOS COMPARTIMENTALES

Se considera al organismo como un sistema de compartimentos, aun cuando no tengan realidad anatómica o fisiológica manifiesta.

El organismo está dividido en compartimentos con un volumen hipotético y una cantidad o concentración de fármaco.

Se produce transferencia de materia entre compartimentos: según constantes de velocidad, base fisicoquímica (parámetros del modelo)



Modelo II: bicompartimental. Conectado de manera reversible con otro compartimento

Modelo III: tricompartimental. Sale del mismo compartimento y se distribuye a los otros dos

Las ecuaciones diferenciales de balance de masas son la Ecuaciones poliexponenciales.

3.1. CONCEPTO DE COMPARTIMENTO

Se trata de un sector del organismo (tejido o conjunto de tejidos) con un flujo sanguíneo similar, al igual que su afinidad por el fármaco. Así, la evolución de fármaco será idéntica en todo el compartimento.

No presenta entidad fisiológica o anatómica real.

Entidad fisicoquímica: distribución instantánea y homogénea

Se trata de un compartimento abierto, pues el fármaco puede salir del sistema

Cada compartimento está caracterizado por un volumen hipotético. Tienen distinto volumen y la concentración del fármaco que hay en un compartimento será distinta a la que hay en otro.

Los modelos no son estáticos, existe transferencia de materia entre compartimentos. Esta transferencia se evalúa en base a las constantes de volúmenes y las ecuaciones fisicoquímicas

ENTIDAD FISICOQUÍMICA

En el momento en que el fármaco llega, se distribuye de manera inmediata y homogénea dentro de un mismo compartimento (al tomar una muestra, en cualquier parte del compartimento obtendremos resultados similares).

Se distribuye homogéneamente la fracción libre, los fármacos que se unen a alguna estructura corporal quedarán retenidos y no se redistribuirá

Si el compartimento es abierto, el fármaco podrá pasar a otro compartimento

3.2. TIPOS DE COMPARTIMENTOS

-Compartimento central (CC): plasma y tejidos altamente irrigados. Hay un equilibrio rápido de distribución

-Compartimento periférico (CP): hay un menor grado de perfusión. El acceso del fármaco es más lento y restringido

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-Mamilares: compartimentos periféricos conectados directamente con compartimento central



-Catenarios: compartimentos periféricos en línea entre si desde el compartimento central

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Fuente: solo transfiere fármaco (compartimento de absorción)

Directriz: recibe y transfiere fármaco (CC y CP)

Acumulación: solo recibe fármaco (compartimento de eliminación: orina, heces, etc)

3.3. ECUACIONES

Modelos compartimentales: número finito de subsistemas homogéneos (compartimentos) con intercambio de materia (fármaco) con otros compartimentos y con entorno.

El cambio en la concentración o cantidad de materia en cada compartimento puede ser descrito por una ecuación diferencial

Ecuación poliexponencial

Qi- cantidad de fármaco en el compartimento i

λi- parámetro asociado con la velocidad de un proceso cinético

Cuando sepamos los parámetros del modelo podremos interpretar y predecir. Si los coeficientes de correlacion lineal nos da un disparate (0.2 ó 0.02) lo que haremos será probar una exponencial u otra hasta encontrar la adecuada y así encontraremos el comportamiento del fármaco

Y = a + bx2 Y = ax Y = x · ea

3.4.MODELO MONOCOMPARTIMENTAL



D-dosis

Q-cantidad de fármaco en el organismo

Qe- cantidad de fármaco eliminado

Qa-cantidad de fármaco en el lugar de absorción/incorporación

F-fracción biodisponible

La diferencia entre Qe y Q es el proceso de absorción, que va a seguir una cinética de orden uno.

Incorporación se refiere al tiempo, que depende de cuánto se pueda absorber
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