Síntesis química (fuente industrial mayoritaria)




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ECUACIONES INTEGRADAS



PERFILES DE CONCENTRACIÓN-TIEMPO



3.5.MODELO BICOMPARTIMENTAL



Qc-fármaco en el compartimento central

Qp-fármaco en el compartimento periférico

Kij-constantes de farmacotransferencia

No accede a todos con la misma velocidad y facilidad. Es más fácil en zonas superficiales

http://wzar.unizar.es/stc/toxicologianet/graphics/t04fig02.gif

En la fase de eliminación del fármaco del organismo el equilibrio CCCP está desplazado hacia la izquierda. Por ahí es donde se eliminará el farmaco

ECUACIONES INTEGRADAS



PERFILES DE CONCENTRACIÓN-TIEMPO


Fase de asomo. Incorporación del fármaco del comp. central al periférico. Llega un momento que se igualan (máximo) y luego desciende (el fármaco sale del organismo)


Fase de rápida disposición (a) más rápido el cambio de las concentraciones

Fase de lenta distribución (β) más lenta


3.6. MODELO TRICOMPARTIMENTAL



D-dosis

A-Fármaco en el lugar de absorción

Qc-farmaco en el compartimento central

Qps-farmaco en el compartimento periférico superficial

Qpd-farmaco en el compartimento periférico profundo

E-farmaco eliminado

Kij-constantes de farmacotransferencia

3.7. VENTAJAS E INCONVENIENTES

VENTAJAS

-Buena predicción de la evolución del fármaco en el organismo, útil para interpretar la acción de fármacos

-Aplicación en farmacocinética clínica

-Fundamentos matemáticos simples e implementables en programas de ordenador

INCONVENIENTES

-No informan sobre evolución del fármaco en un órgano específico, excepto si se incluye específicamente en el modelo

-No reflejan la complejidad del organismo (número de datos experimentales condicionan la complejidad del modelo. Revelan poco sobre los procesos biológicos subyacentes

-Equivalencia cinética: son modelos diferentes pero sus ecuaciones son similares (ec. generalizadas)

C= A· e-αt + B· e-βt es valida para:

4. MODELOS FISIOLÓGICOS

También se conocen como modelos de flujo o perfusión. Están asociados a modelos multicompartimentales

Tratan de asociar el comportamiento del fármaco a una situación fisiológica específica. Utilizan como compartimentos zonas anatómicas definidas. Se basan en datos anatómicos y fisiológicos reales (perfusión del órgano o tejido, volumen del órgano y características de eliminación)

Propiedades fisicoquímicas del fármaco a tener en cuenta: solubilidad y coeficiente de reparto

El sistema diferencial de balance de masas se divide en: entrada, acumulación y salida

Se reproduce en diagrama de flujo entre órganos.

4.1. CARACTERÍSTICAS

La elección de los componentes del modelo se basa en:

Características farmacocinéticas, farmacodinamicas y fisicoquímicas del fármaco

La anatomía y fisiología del cuerpo

Las regiones donde el fármaco se distribuye mayoritariamente y se elimina

ejerce su acción farmacológica o tóxica

La información requerida para el modelo suele ser:

Anatómica: volumen de órganos y tejidos

Fisiológica: velocidad del flujo sanguíneo y de las reacciones enzimáticas

Termodinámica: isotermas de unión fármaco-proteína

Transporte: permeabilidad de membrana

Conceptos fundamentales

Concentración del fármaco en sangre

Flujo o velocidad de flujo de sangre en el órgano (Φ)

Aclaramiento del organo

4.2. VENTAJAS E INCONVENIENTES

VENTAJAS

Se puede aplicar a diferentes especies animales

Se produce una extrapolación al hombre (alometría)

Reflejan mejor el comportamiento real

INCONVENIENTES

El tipo de información requerida limita la aplicabilidad clínica

4.3. EJEMPLO DE MODELO DE FLUJO

Considera la sangre, un comportamento no eliminador y uno eliminador



Hay un flujo hacia los distintos órganos. Dependiendo del flujo que hay en sangre, llegará más o menos cantidad a los órganos pues la concentración en sangre es la misma. La concentración de farmaco que entra es la misma que la que sale. En general no suele quedarse en el músculo a no ser que se una a proteínas.

Pero la concentración de fármacos será distinta al pasar por el hígado. Este va a transferir el fármaco en una especie distinta, el metabolito. La concentración de entrada y salida va a ser distinta. Si entra y sale la misma cantidad de fármaco significa que no se ha biotransformado

4.4. ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO POR UN ÓRGANO


- flujo


Si Cv < Ca, el órgano tiene capacidad de eliminar el fármaco

Si se trata del hígado: cuando Cvenosa hepática, el hígado va a tener capacidad de eliminar el fármaco

La velocidad de eliminación va a ser distinta de entrada y salida

4.5. COEFICIENTE DE EXTRACCIÓN (E)

Es la relación entre velocidades de eliminación y entrada de xenobióticos (fármacos) en el órgano.





0 ≤ E ≤ 1

E = 0 Ca=Cv no hay extracción, sale lo mismo que ha entrado. El órgano no hará nada respecto a la eliminación

E = 1 Cv=0 se extrae todo

  • E grande, próximo a 1: prácticamente todo lo que llega es extraido. El órgano tiene una elevada capacidad intrínseca de extraer el fármaco. Es altamente dependiente del flujo

  • E pequeño, próximo a 0: prácticamente todo lo que llega atraviesa el órgano sin ser extraído. El órgano tiene baja capacidad intrínseca de extraer el fármaco. Es pobremente dependiente del flujo

4.6. ACLARAMIENTO (CL)

Es el volumen de sangre completamente depurado de fármaco en la unidad de tiempo





Cuando la cinética es lineal, CL será constante. Si cambia C, cambiará la velocidad de eliminación

Ejemplo: recogemos la orina de un paciente. Determinaremos la concentración del fármaco en orina teniendo en cuenta velocidad y cantidad, que se divide por el tiempo. Se toma C a la mitad del periodo. Si la velocidad de eliminación cambia, cambiará en la misma proporción la C del fármaco y viceversa ya que el aclaramiento es constante.

5. ANÁLISIS NO COMPARTIMENTAL

La absorción, distribución y eliminación serán procesos gobernados por la probabilidad. No todas las moléculas de una dosis se absorben distribuyen o eliminan al mismo tiempo.

Se aplican criterios estadístico al análisis de curvas de concentración plasmática-tiempo. Obtendremos así parámetros representativos de ellas sin considerar el concepto comportamiento.

El “momento estadístico” considera la curva de concentraciones plasmáticas como una función de densidad de probabilidad, donde la variable aleatoria es el tiempo de residencia del fármaco en el organismo

Dependiendo de la forma de administración, un fármaco genera una curva C-t.

La forma de esta función se puede analizar de acuerdo a la teoría estadística de los momentos, según su sesgo (asimetría) y curtosis (apuntamiento)





TMA es la única diferencia entre administrar un fármaco por dosis extravasal y endovenosa

AREA BAJO LA CURVA es la medida de la exposición global del organismo a la acción del fármaco

TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA. Medida del tiempo medio total que las moléculas de una dosis de fármaco (dosis definida) permanecen en el organismo

Es el tiempo necesario para que el 63.2% de la dosis administrada sea eliminada por todos los procesos (en el 63.2% está la medida de una curva de distribución acumulativa logarítmica normal)

TIEMPO MEDIO DE ABSORCIÓN. Medida del tiempo medio que tardan las moléculas del fármaco en entrar al organismo

TEMA 4

ADMINISTRACION ENDOVENOSA BOLUS.
DOSIS UNICA

1. MODELOS COMPARTIMENTALES

Mediante un modelo compartimental se puede expresar una administración de fármaco. Suelen ser modelos de 1, 2 o 3 compartimentos.

Ejemplo: monocomportamental. Se incorpora de forma endovenosa rápida, que seguirá una cinética lineal y se administra en una dosis única (dolor de cabeza). Estas administraciones se llaman administración endovenosa Bolus (modelo más simple)

1.1. MODELO MAS SIMPLE

Se trata del modelo monocompartimental abierto. La administración se produce por vía intravenosa. Se experimenta una distribución instantánea y homogénea del fármaco por todo el organismo, y una posterior salida al exterior. Se trata de una cinética lineal pues la concentración del fármaco es proporcional a la dosis.

La eliminación se realiza con una cinética de orden 1, es decir, la velocidad de eliminación va a ser proporcional a la cantidad de fármaco en el organismo. Esta cinética está regida por una constante de velocidad (Ke- cte eliminación)

*La cinética lineal está relacionada con que la cinética es de orden 1, no con que el modelo sea monocompartimental (la eliminación es proporcional a la concentración del fármaco)

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL ABIERTO. BOLUS IV


Ec. de primer orden, de tipo Bolus



e-Ke·t- fracción de dosis remanente en el organismo a tiempo t

unidades de K- inverso del tiempo

Vd- volumen de distribución (no es real)

D- dosis (equivale a Q0)

*e-Ke·t- a medida que el tiempo aumenta, este valor será cada vez más pequeño, pero nunca va a tener un valor inferior a 1. Se expresa en porcentaje

Debemos recordar que la cantidad de fármaco que hay en el organismo a tiempo t, depende de la cantidad inicial (Q0=dosis)

CURVAS DE CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA



Ambas gráficas son iguales (C vs. t), la única diferencia es la escala. Una está en lineal y otra en logaritmo. En escala semilogaritmica se ve como una recta pero en realidad no lo es.



2. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

Nos permiten la cuantificación de los procesos farmacocinéticos

Parámetros farmacocinéticos primarios Aclaramiento (CL)

Volumen de distribución (Vd)

Parámetros derivados Semivida de eliminación (t1/2)

Constante de eliminación (Ke)

Otros parámetros: ABC, Ka, Cmax, tmax, F, etc. No pueden aplicarse al modelo compartimental de administración intravenosa

2.1. ACLARAMIENTO (CL)

Es el volumen de plasma depurado por unidad de tiempo. Cuantifica la eliminación de un fármaco del organismo, por cualquiera de las vías. Solemos referirnos a aclaramiento plasmático porque el fluido suele ser el plasma

Se expresa como volumen de fluido totalmente depurado de fármaco en la unidad de tiempo (L/h, mL/min)

El aclaramiento total se refiere a la suma de los CL que contribuyen a la eliminación del fármaco

CL = CLrenal + CLhepático + CLotros

El aclaramiento renal es el volumen de plasma que queda limpio de fármaco en la unidad de tiempo debido a procesos renales. La eliminación de fármacos (aclaramiento) suele producirse básicamente por el riñón y el hígado.

CL = Ke · Vd

FACTORES QUE CONDICIONAN EL ACLARAMIENTO

-Peso y superficie corporal: porque depende del tamaño de los organismos responsables de la eliminación (L/h·Kg)

-Unión a proteínas: porque solo el fármaco que no está unido a inguna estructura corporal, como proteínas, es el que se elimina, se distribuye, etc. El fármaco que se encuentre unido se queda en las proteínas

-Funcionalidad renal y hepática: dependiendo de cómo funcionan estos órganos

-Flujo al órgano y coef.extracción: hay órganos que pueden extraer y otros no. El coeficiente de extracción determina el aclaramiento porque nos dice si el organismo puede eliminar o no

-Rendimiento cardíaco: influye en como de irrigados están los órganos y en su funcionalidad, aunque el corazón no sea un órgano de eliminación

IMPORTANCIA

Es importante porque determina el tiempo de permanencia de un fármaco en el organismo, lo que nos permitirá conocer la duración de la acción del fármaco y la dosis necesaria para mantener en el organismo las concentraciones deseadas de fármaco
DETERMINACIÓN

Existe un método clásico para el CLr: se mide la velocidad de excreción urinaria y la concentración al mismo tiempo. Esto extrapolado a fármacos se deduce al calcular la velocidad de eliminación entre la excreción:

CL = Ke · Vd

2.2. VOLUMEN DISTRIBUCIÓN

Es el volumen imaginario en que el fármaco se distribuye, un volumen aparente.

Es la relación entre la masa y la concentración. Se basa en el valor de concentración en un fluido de referencia inmediatamente tras la dosis.



Para calcular el volumen de distribución supondremos que la totalidad de la dosis es absorbida y se distribuye uniformemente por todo el cuerpo.
Una vez calculado el volumen, es válido para cualquier tiempo, no solo para t=0
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