Universidad nacional de rosario facultad de Ciencias Bioquímicas y farmacéuticas
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UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIOFacultad de Ciencias Bioquímicas Y Farmacéuticas MATERIAL DE ESTUDIOIntroducción a la Biotecnología I UNIDAD Nº 4Incumbencias: ámbitos y actividadesBioinformáticaDocentes: Ana Paula Martin, Nicolás Montanaro Área de Integración Disciplinar y Estudio de la Problemática Profesional Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas – UNR Suipacha 531 – Tel: 4804592 interno 241 Rosario – Santa Fe Año académico 2009TRABAJO PRÁCTICOEn grupos lean los siguientes artículos. Luego respondan para cada uno de ellos las preguntas que se detallan al final de los mismos: Biología computacional en ArgentinaPor Sebastian Bassi [sbassi@genesdigitales.com], Virginia González, Gustavo Parisi La biología computacional es una ciencia interdisciplinaria que surge a partir de campos disímiles como matemática, química, estadística, física, biología y ciencias de la computación. Aunque la definición exacta de la biología computacional está lejos de ser precisa e inequívoca, es un hecho que cientos de científicos de todo el mundo han estado utilizando cada vez más técnicas de los ámbitos mencionados anteriormente para abordar diferentes preguntas biológicas. No es nuestra meta dilucidar aquí la definición de biología computacional y su diferencia con campos relacionados, como la bioinformática. Sin embargo, para realizar una reseña del estado de esta disciplina en Argentina, necesitamos al menos una definición práctica. En este sentido, cualquier investigación interdisciplinaria en la cual el principal interés es estudiar problemas biológicos y donde la hipótesis de trabajo puede ser probada por medio de la simulación y el modelado computacional será considerada como perteneciente al campo de la biología computacional o al menos como empleadora de un enfoque de biología computacional. Es interesante señalar que la investigación en biología computacional puede ser implementada de dos maneras diferentes dependiendo de cómo es ensamblada la naturaleza “interdisciplinaria” de este campo. Por un lado, un científico con capacitación formal en un campo dado (por ejemplo un biólogo molecular) puede adquirir otras habilidades (como capacitación en programación o matemática) en su intento de responder una pregunta biológica dada. De forma alternativa, equipos de trabajo constituidos por miembros especializados en diferentes campos pueden trabajar juntos para alcanzar una explicación científica de un problema. Creemos que el primer enfoque es más común en la comunidad científica porque depende por completo del deseo del científico de descubrir una explicación para sus problemas y de su capacidad de explorar diferentes áreas de la ciencia. El segundo enfoque generalmente depende de la disponibilidad de programas de investigación y desarrollo financiados por recursos públicos o privados, que favorezcan las colaboraciones entre diferentes instituciones de investigación para formar equipos multidisciplinarios. Veremos que el primer enfoque es más común en Argentina. Este artículo resume el estado del arte de la biología computacional en Argentina. Nuestra meta es ofrecer una visión lo más amplia posible de los diferentes grupos de científicos y sus principales temas de investigación. También presentamos una breve reseña de las políticas educativas, de investigación y de desarrollo relacionadas a este campo. Esperamos que esta revisión pueda alentar a los investigadores extranjeros a contactar y colaborar con los equipos argentinos, además de organizar y facilitar el intercambio de información entre investigadores de nuestro país. Sin embargo, esta reseña probablemente esté lejos de estar completa, debido a la falta de información centralizada sobre biología computacional, y por esta razón nos disculpamos por cualquier potencial omisión. Investigación en biología computacional en Argentina Basándonos en la formación académica de los principales miembros del equipo, podemos diferenciar dos tipos principales de grupos de biología computacional en Argentina. Por un lado, hay grupos de investigación que vienen de áreas como la química y la física. En general estos grupos tienen una formación sólida en matemática y estadística y pueden adaptar o desarrollar técnicas computacionales fácilmente. Varios de estos grupos han dirigido su interés hacia problemas biológicos en los últimos años. Tales grupos generalmente ofrecen explicaciones atómicas o moleculares basadas en mecánica cuántica, clásica o híbridos cuánticos/clásicos. Además, más allá del nivel molecular, encontramos grupos involucrados en el modelado de metabolismos, rutas de señalización y procesos de aprendizaje simulado o fisiología auditiva. Algunos equipos trabajan en estrecha colaboración con grupos experimentales para probar sus predicciones. Entre estos tipos de grupos, encontramos el grupo encabezado por Adriana Pierini en el Departamento de Química Orgánica de la Universidad Nacional de Córdoba. Este grupo tiene experiencia en la aplicación de técnicas de modelado molecular, basadas en métodos de estructura electrónica, para estudiar diferentes mecanismos de relevancia en química orgánica y física. Estos estudios se han enfocado principalmente en modelar las reacciones que se producen a través de la transferencia de un electrón y se utilizan actualmente para modelar las reacciones de oxidación en peroxidasas [1]. En la Universidad Nacional de Quilmes, Juliana Palma está trabajando en métodos para estudiar las reacciones de transferencia de protones en soluciones y enzimas. Este grupo utiliza cálculos de estructura electrónica, mecánica cuántica y cálculos de mecánica molecular, dinámica molecular estándar y dinámica molecular mixta cuántica/clásica. Actualmente, están estudiando el proceso de transferencia protones que se produce durante la etapa limitante en la oxidación de metilamina en la enzima metilamina deshidrogenasa [2]. El grupo de Dario Estrin se enfoca en el estudio de diferentes procesos en hemoproteínas usando dinámica molecular clásica y técnicas híbridas cuánticas/clásicas. El objetivo principal en el grupo de Ricardo Enriz en la Universidad Nacional de San Luis, es el estudio de las relaciones estructura-actividad usando modelado molecular. Recientemente, han usado dinámica molecular para estudiar la guanacona, un metabolito de plantas con propiedades anti-tumorales [5], junto con el análisis conformacional de péptidos con actividad anti-fúngica. Además se ha utilizado dinámica molecular para simular la desnaturalización de una proteína por presión [7] en el Instituto de Física de Líquidos y Sistemas Biológicos encabezado por Raúl Grigera. El grupo liderado por Julián Echave está interesado en los factores físicos y biológicos que determinan las propiedades de las proteínas. En el Instituto de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas de la Universidad Nacional de La Plata-CONICET ellos aplican una variedad de métodos, desde realizar simulaciones de mecánica clásica y cuántica hasta desarrollar modelos de divergencia evolutiva de secuencias proteicas, estructuras y dinámica [8-10]. En la Universidad Nacional de Quilmes, el grupo encabezado por Sebastián Fernández Alberti enfoca su investigación en dinámica de proteínas y dendritas usando simulaciones clásicas e híbridos cuánticos/clásicos. Están interesados en el proceso de transferencia de energía, relajación vibracional y redistribución intramolecular de la energía. Además, ellos estudian el efecto que tienen las mutaciones sobre la dinámica de proteínas y su función, incluyendo la adaptación al frio, la afinidad por los ligandos, el alosterismo y la diversidad conformacional [11, 12]. Hay varios grupos en el Departamento de Física de la Facultad de Ciencias Exactas de la Universidad de Buenos Aires que están utilizando herramientas computacionales para entender problemas biológicos. Más específicamente, uno de estos grupos, liderado por Silvina Ponce Dawson, trabaja en el modelado matemático de las señales de calcio intracelular y en el desarrollo de nuevas técnicas numéricas para inferir información cuantitativa de las imágenes de microscopía [13, 14]. Otro grupo trabaja en el canto de las aves como un sistema modelo para estudiar el proceso de aprendizaje. Este grupo hace tanto trabajo experimental como teórico en el cual las computadoras son usadas para simular la dinámica observada [15, 16]. El grupo de Neurodinámica Integradora de Mariano Sigman también usa herramientas computacionales para modelar y analizar datos experimentales. Además están siguiendo un enfoque de biología sistémica para inferir las propiedades de algunos mecanismos de señalización en levaduras, y para trabajar en el desarrollo de nuevas herramientas de software para extraer información de grandes bases de datos. La Universidad Nacional de Quilmes alberga el Laboratorio de Acústica y Percepción Sonora, encabezado por Manuel Eguía. Este grupo está ocupado en la simulación de modelos de audición periférica en mamíferos, dinámica del calcio en cintas sinápticas de células internas del cabello y pequeñas redes de células del núcleo coclear anteroventral. También estudian la codificación de los estímulos naturales en el núcleo coclear y en el colliculus inferior. El otro tipo de grupos de investigación en biología computacional en Argentina consiste en equipos derivados de disciplinas biológicas como biología, bioquímica y agricultura. Muchos de estos grupos están involucrados en diversos proyectos de secuenciación y en la correspondiente curación de bases de datos. La mayoría de los organismos involucrados en estos estudios están relacionados con cuestiones de salud o agrícolas. Otros grupos están involucrados en el desarrollo de herramientas bioinformáticas para la caracterización de secuencias y estructuras proteicas o para el análisis de microarrays, mientras que otros están trabajando en estudios evolutivos y en el desarrollo de modelos moleculares de evolución.  En el instituto de Investigaciones Biotecnológicas en la Universidad de San Martín, un grupo ha estado involucrado en la secuenciación del genoma de Trypanosoma cruzi desde 1997 [17, 18]. Este grupo también está trabajando en la secuenciación de diferentes bacterias patogénicas como Brucella abortus [19] y Campylobacter fetus y hospedadores comunes de bacterias como Tupaia belangeri. Actualmente, con el apoyo de la Organización Mundial de la Salud, este grupo está involucrado en el desarrollo de potenciales blancos de drogas para enfermedades parasitarias humanas usando herramientas de minería de datos con las bases de datos de parásitos [20]. Otro proyecto genómico de este grupo es la secuenciación del parásito de peces de agua dulce Trypanosoma carassii [21]. En el instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA), hay varios grupos trabajando en genómica y análisis de datos de microarrays [22]. Uno de estos grupos comenzó una colaboración en la secuenciación del genoma mitocondrial del tomate como parte del Proyecto de Secuenciación del Tomate [23]. También hay un trabajo en progreso que apunta a la creación de una unidad específica de bioinformática para brindar apoyo a los investigadores, principalmente a los biológos moleculares (N. Paniego, comunicación personal). Otro equipo involucrado en el análisis genómico es el Centro Regional de Estudios Genómicos (CREG) establecido recientemente, que es respaldado por la Universidad Nacional de La Plata. Tienen un grupo de bioinformática pero que está enfocado principalmente a teoría de la información y análisis postgenómicos. El CREG fue parte del esfuerzo para secuenciar el genoma de Rhodnius prolixus, pero la tarea de anotación fue realizada por el European Biological Institute (EBI). El grupo de bioinformática en el CREG es un equipo verdaderamente multidisciplinario, ya que reúne gente de los campos de la física, las telecomunicaciones y la astronomía. En el Instituto de Bioquímica y Biología Molecular (IBBM) dependiente de la Universidad Nacional de La Plata, se ejecuta el nodo local de EMBnet coordinado por Oscar Grau, éste fue la primera unidad dedicada la bioinformática y la biología computacional en Argentina, estableciéndose como un centro de referencia en nuestro país [24]. Un equipo dedicado al análisis de datos de microarrays y análisis de genomas [25], con Elizabeth Tapia y Esteban Serra, está localizado en el Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario, Universidad Nacional de Rosario. Han desarrollado salidas de microarrays con corrección de errores codificando multiclasificadores basados en códigos correctores de tipo recursivo [26]. Hay al menos cuatro grupos trabajando en bioinformática estructural de proteínas. Rosana Chehín en el Instituto Superior de Investigaciones Biológicas de la Universidad de Tucumán y el CONICET ha desarrollado un método para agrupar grandes familias y subfamilias de proteínas basándose en un ordenamiento lineal de motivos y dominios conservados [27]. El grupo de bioinformática estructural liderado por Gustavo Parisi en el Centro de Estudios e Investigaciones de la Universidad Nacional de Quilmes está desarrollando herramientas bioinformáticas para realizar alineamientos estructurales de proteínas y métodos de evaluación de la calidad de un modelo 3-D usando información evolutiva. Su grupo usa matrices de sustitución específicas de sitio [28] derivadas a partir de simulaciones usando un modelo de evolución proteica restringido estructuralmente [29] para relacionar la estructura proteica y la información de la secuencia contenida en un conjunto de proteínas homólogas alineadas. En la misma universidad, un grupo en el Laboratorio de Ingeniería Genética y Biología Celular y Molecular, liderado por Daniel Ghiringhelli, trabaja en estrategias para diseñar cebadores basándose en teoría de la información. Adrián Turjanski, en el Departamento de Química inorgánica, Análitica y Química Física de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, UBA, centra su investigación en el desarrollo de herramientas usando dinámica molecular, mecánica cuántica y docking. Él ha estado estudiando recientemente el mecanismo subyacente en la fosforilación y su rol regulatorio en las proteínquinasas activadas por mitógenos [30]. Cristina Marino está trabajando en el mismo campo de la bioinformática estructural en el Instituto de Química y Fisicoquímica (IQUIFIB), UBA. El grupo encabezado por Elmer Fernández en la Universidad Católica de Córdoba, principalmente apunta su investigación a la minería de datos en proteómica y genómica. También, realizan estudios en análisis de datos de microarrays, análisis de geles 2-D y modelado estadístico en biología [31]. Educación y capacitación Como mencionamos antes, los científicos que quieren trabajar en biología computacional deben complementar sus estudios básicos tomando cursos de grado o de posgrado. El camino para hacer esto está muy lejos de ser lineal, y la falta de información organizada sobre el conocimiento mínimo necesario para trabajar en biología computacional es muy desalentadora para los nuevos graduados de diferentes áreas. Además, la carencia de información acerca de los enfoques computacionales para estudiar sistemas biológicos y también acerca de los científicos que realizan esta clase de investigaciones en Argentina reduce la oportunidad académica para nuevos graduados que quieren trabajar en este campo. Sin embargo, hay algunas pocas excepciones, como la carrera de grado en bioinformática lanzada en 2006 por la Universidad Nacional de Entre Ríos (http://www.bioingenieria.edu.ar/). Aunque varias universidades ofrecen estudios de grado en biotecnología o biología, muy pocas incluyen en su currícula alguna materia de biología computacional. La Universidad Nacional de Quilmes ofrece un curso opcional de Bioinformática desde hace más de seis años, y muy recientemente ha abierto una especialización corta. La Universidad Nacional de Tucumán ofrece un curso de informática y otros y la Universidad de Buenos Aires ofrece una Introducción a la Biología Computacional (http://www-2.dc.uba.ar/materias/biocomp/). El problema principal es que la mayoría de las universidades están organizadas en facultades de estilo francés antiguo, es decir que ofrecen una elección fija o limitada de alguna manera, de las materias para cada carrera de grado. Este esquema es usado por las universidades más importantes de Argentina. Las universidades estructuradas en un sistema departamental integran sus materias entre diferentes carreras de grado, como se hace en la Universidad Nacional del Sur y en la Universidad Nacional de Quilmes. Desarrollo de software Muchos de los equipos de investigación anteriormente mencionados han desarrollado su propio software o han adaptado código fuente de otros autores, pero en la mayor parte de los casos sólo para uso interno. Muy pocos autores han liberado sus programas para distribución pública. Creemos que la principal razón del lanzamiento limitado de software en Argentina está probablemente relacionada a la deficiente capacitación en computación y en programación del promedio de los científicos argentinos en el campo, así como la falta de equipos verdaderamente multidisciplinarios. Además, las universidades están, en el mejor de los casos, recién comenzando a discutir las políticas de licenciamiento para lanzar software. Entre los pocos ejemplos de software público, podemos mencionar una distribución de Linux para bioinformática llamadaDNALinux [32], que ofrece un conjunto de herramientas y recursos bioinformáticos preinstalados. Además, el nodo local deAR.EMBnet tiene su propio Live CD de bioinformática (http://www.ar.embnet.org/livecd-down.html). Otro sistema que merece ser resaltado es wEMBOSS, una interfaz web y gestor de datos pata el popular paquete de software para análisis de secuencias biológicas EMBOSS [33], que ha sido realizado por el nodo argentino de EMBnet en colaboración con el nodo belga. La Universidad Nacional de San Martín ha lanzado una base de datos para identificación y clasificación de blancos contra enfermedades tropicales postergadas [34]. Otro software científico que ha sido recientemente lanzado es un programa que simula la divergencia de secuencia en virtud de la conservación de la estructura de las proteínas durante la evolución (SCPE de structurally constrained protein evolutionary model) desarrollado por Gustavo Parisi y Julián Echave [35]. El programa permite la estimación de matrices de sustitución específicas de sitio que pueden ser usadas en cálculos de máxima verosimilitud. Se mostró que SCPE supera a los modelos de evolución sin restricciones que son ampliamente usados, como el modelo JTT [36]. El programa también permite simular la divergencia de secuencia usando proteínas con estructura cuaternaria [10]. Este programa puede ser obtenido dehttp://ufq.unq.edu.ar/sbg/. Biología computacional y la industria La investigación científica está mayormente restringida a las instituciones gubernamentales [37], principalmente las universidades y los institutos públicos. Aunque las industrias y las corporaciones privadas usan recursos computacionales, en su mayoría importan ese conocimiento del exterior. Sin embargo, hay algunas actividades relacionadas con el uso de herramientas bioinformáticas que tienen algunas aplicaciones en la agricultura, como la selección asistida de marcadores moleculares para la cría de plantas y animales. La agricultura es una de las industrias más prominentes en Argentina. Por esta razón, la mayor parte de las compañías biotecnológicas con intereses agrícolas tiene una de sus sucursales localizada en nuestro país. Varias de estas compañías tienen sus propios grupos de bioinformática, pero son pequeños y sus resultados se guardan para uso interno. Conclusiones y perspectivas La fotografía emergente del estado de la investigación en biología computacional en Argentina está caracterizada por la aparición de grupos bastante nuevos, con una interacción muy limitada o nula entre ellos. La mayoría de estos grupos probablemente se construyeron alrededor de la perspectiva de un científico que ha incorporado nuevas disciplinas y habilidades para abrir nuevas líneas de investigación. Finalmente, muy pocos de los grupos descriptos está funcionando verdaderamente como equipos multidisciplinarios. Afortunadamente, y considerando que la masa crítica de investigadores en este campo en Argentina todavía no ha sido alcanzada, los proyectos de investigación argentinos han explorado los sistemas vivos en múltiples niveles de la organización. Describimos grupos enfocados en análisis atómico o molecular, estudios de secuencia, evolución, estructura o dinámica (principalmente de proteínas) y finalmente grupos enfocados en simulaciones metabólicas o de poblaciones. Aunque el interés en este campo ha crecido en los últimos años y esperamos que el número de investigadores y de equipos se incremente notablemente en los próximos años, observamos algunos problemas que pueden obstaculizar el desarrollo sostenible de esta área en la Argentina. Uno de los problemas al que ya se ha hecho referencia es la falta de integración de la investigación relacionada con la biología computacional en la Argentina. Posiblemente, la creación de una institución específica o una sociedad dedicada a esta actividad, podría consolidar diferentes grupos y sus intereses. Esto fomentaría la colaboración y optimizaría la distribución de los recursos tales como los computacionales o la bibliografía. Es importante mencionar que otros países en la región, tales como Brasil, chile y México, tienen sus propios centros de referencia (por ejemplo, el Laboratorio de Bioinformática en el EMBRAPA de Brasil, http://www.cbi.cnptia.embrapa.br/). Otros problemas pueden tener relación con temas económicos y la falta de apoyo financiero por parte de recursos públicos o privados a este campo. Es importante señalar que el promedio de inversión en investigación y desarrollo en los países de Latinoamérica es de cerca del 0.2% del producto interno bruto [38]. Aunque este porcentaje está claramente por debajo del promedio de gastos en investigación y desarrollo de los países desarrollados, está dentro del rango de los países de la región. Cuando se compara dentro de estos países, se demuestra que la investigación se centra en ámbitos distintos de la biología computacional. De hecho, es evidente que parte del crecimiento de la biología computacional y la bioinformática resulta de los proyectos de secuenciación genómica. Brasil ha invertido no solo en equipamiento automatizado y sofisticado para obtener secuencias, sino también en análisis de información postgenómica [39]. Un ejemplo claro de la distinta prioridad asignada a la genómica en diferentes países se muestra en el número de secuenciadores automáticos instalados en Argentina en comparación con otros países. En 2003, Argentina tenía cinco de estos secuenciadores, mientras que al mismo tiempo Brasil tenía más de 50 (C. Parada de Applied Biosystems, comunicación personal). No hay políticas específicas para promover la biología computacional en Argentina, pero hay un plan para promover la biotecnología, incluida la bioinformática (L. Barañao, jefe de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tencología, comunicación personal) [40]. Creemos que las políticas de uso de los recursos públicos deben promover la creación de instituciones para integrar los recursos tecnológicos, financieros y académicos, como se está haciendo en el INTA. No todos los problemas son económicos. La demanda de científicos de la computación que trabajen en estrecha relación con grupos experimentales ha aumentado progresivamente en los últimos dos años. El problema que surge aquí, relacionado con las cuestiones académicas, es que las universidades, con la excepción de la Universidad Nacional de Entre Ríos, no se dan cuenta del valor de la biología computacional, ya sea por su importancia académica intrínseca o como fuente de trabajo para nuevos graduados. Para solucionar este problema, las carreras de grado orientadas a la biología deben incluir planes de estudio más flexibles para permitir la existencia de diferentes orientaciones de grado. En resumen, creemos que hay mucho trabajo por delante para lograr un crecimiento sostenible de la biología computacional en la Argentina. La calidad de la producción académica de los grupos descritos, la existencia de líneas innovadoras de investigación básica, y el estudio de sistemas con interés regional indican un futuro prometedor. En conjunto, revelan que en Argentina el campo de la biología computacional recién comienza Agradecimientos Queremos agradecer a Pablo Lorenzano, Diego Golombek, Nicolás Palopoli, Claudio Valverde, Julián Echave, María Silvina Fornasari y Daniel Ghiringhelli por sus sugerencias durante la escritura de este manuscrito. Lino Barañao y Mario Latuada nos proveyeron información oficial de la Agencia Nacional de Promocción Científica y tecnológica y CONICET, respectivamente. También queremos agradecer a todos los grupos de investigación tratados aquí, por su buena predisposición a contestar nuestras preguntas sobre ssus actividades. Contribuciones de los autores: SB analizó la información. GP, VG y SB escribieron el artículo. Fondos: Los autores no recibieron fondos específicos para este artículo. Conflictos de intereses: Los autores han declarado que no existen conflictos de intereses. Artículo original en inglés Computational Biology in Argentina, publicado en Plos Computational Biology http://dx.plos.org/10.1371/journal.pcbi.0030257 Copyright: 2007 Bassi et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Reconocimiento de Creative Commons, que permite el uso, distribucción y reproducción irrestricto en cualquier medio, mientras se acredite el autor original y la fuente. Referencias 1. Simona F, Magistrato A, Vera DM, Garau G, Vila AJ, et al. (2007) Protonation state and substrate binding to B2 metallo-beta-lactamase CphA from Aeromonas hydrofila. Protein 69: 595–605. doi:10.1002/prot.21476 2. Pierdominici-Sottile G, Echave J, Palma J (2005) Quantum study of the structure of the active site of methylamine dehydrogenase. Int J Quantum Chem 105: 937–945. 3. Martí MA, Capece L, Bikiel DE, Falcone B, Estrin DA (2007) Oxygen affinity controlled by dynamical distal conformations: the soybean leghemoglobin and the Paramecium caudatum hemoglobin cases. Proteins 68: 480–487. 4. 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