Factores que afectan la disposición de agentes tóxicos




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Clase 28 de agosto 2009 I PARTE

Transcribe Silvia Rodríguez

Dr. Francisco Alvarado
TOXICOCINÉTICA
La mayoría es materia ya vista en otros cursos, pero es importante repasarla para poder adecuar el tema a la parte toxicocinética.

Factores que afectan la disposición de agentes tóxicos
Son muchos los factores que pueden afectar la disposición de los agentes tóxicos, esta es una frase que viene en uno de los libros de la carta del estudiante:
¿Qué es un veneno? Todas las cosas son veneno y nada es sin veneno.

Solo la dosis determina que una cosa no sea veneno.

Lo importante de la frase es el significado que tiene, cualquier cosa puede ser un veneno, desde el agua que tomamos todos los días hasta los medicamentos que le damos a los pacientes, ya sea el más sencillo como el acetaminofén hasta medicamentos como los anticuerpos monoclonales que son más modernos y complicados. Todo esto es muy importante como premisa para poder estudiar la toxicología.

Para empezar el tema es importante repasar la diferencia entre Biofarmacia y Farmacocinética.

  • Biofarmacia: es una ciencia que estudia la relación entre las propiedades fisicoquímicas de un medicamento y la ruta de administración en que se le da al paciente. Del sistema LADBE hay unas fases que son biofarmacéuticas y otras farmacocinéticas.



  • Farmacocinética: está más relacionada con modelos matemáticos que predicen el comportamiento de los compuestos y medicamentos en el cuerpo una vez que se han administrado, o sea después de ha pasado la etapa biofarmacéutica.

Estos conceptos nos dan pie para hablar del sistema LADBE que se refiere a: liberación, absorción, distribución, biotransformación o metabolismo y eliminación.

Etapa biofarmacéutica

Las primeras dos etapas son las etapas biofarmacéuticas, que consisten en la liberación y absorción

Liberación: consiste en tres pasos que son desintegración, dispersión y la disolución.

La absorción es una etapa biofarmacéutica porque depende de las propiedades fisicoquímicas del compuesto que se está tratando.

Etapa farmacocinética

Incluye las otras tres etapas (distribución, biotransformación y eliminación), ya que estos siguen modelos matemáticos; aquí es donde se habla de modelos de distribución de un compartimento o de dos compartimentos, o sea los modelos fisiológicos.



Este es un pequeño esquema de lo que sucede en el cuerpo cuando se da un medicamento:

  • Primero se puede dar una etapa de absorción que se puede dar en cualquier parte del organismo.

  • Después hay una etapa de distribución, que depende tanto de las características de las sustancias como de las células específicas de cada uno de los tejidos.

  • En la etapa de biotransformación no todos los compuestos la sufren, lo que hace realizar modificaciones químicas que facilita la excreción de los compuestos.

  • Por último a eliminación que puede ser por varias rutas.


Toxicocinética: es básicamente lo mismo que farmacocinética pero con otro nombre y con aplicaciones un poco diferentes, debido a que la farmacocinética la aplicamos a los compuestos cuando se encuentran en los rangos terapéuticos; en cambio la toxicocinética la aplicamos a los compuestos cuando ya se encuentran en un rango tóxico o para los compuestos que ya son tóxicos como el dicromato, permanganato, paraquat que es un herbicida, pesticidas, organofosforados y otros que tienen toxicidad intrínseca.

Definición:

Aplicación de principios farmacocinéticos al diseño, conducción, e interpretación de estudios de seguridad de medicamentos y en la validación de la exposición en animales”

Shargel et al 2005

Podemos ver que este tema está relacionado con el que se vio anteriormente: Modelos en animales, porque hay principios toxicocinénicos que nos van a ayudar a realizar transposiciones de lo que ocurre en animales a los seres humanos.

En la literatura se pueden encontrar varias referencias que hacen alusión a las diferencias que hay con los animales, no solo en los volúmenes de distribución que son obvias, sino también en los receptores de las células (tanto de ratones, seres humanos, perros, otros).

El siguiente esquema lo vamos a ver por partes para entenderlo mejor:



Absorción

Dentro de las vías de absorción tenemos la ingestión a través del tracto gastrointestinal, la inhalación, vía intravenosa, peritoneal, subcutánea, intramuscular y a nivel transdérmico.

Cualquiera de estas rutas va a llevar a que los compuestos se distribuyan a nivel sistémico, entonces dependiendo de la vía en que cada siga va a sufrir diferentes tipos de circulación previos para poder llegar a todos los órganos clave.

  • Si el compuesto es ingerido a nivel del tracto gastrointestinal, la circulación lo puede llevar directamente a las heces, pues cuando un compuesto es absorbido por esta vía primero pasa por la circulación portal, va a hígado y ahí puede ser metabolizado y excretado. Esto es lo que se llama el metabolismo del primer paso y por lo tanto puede que el medicamento no llegue a circulación sistémica.

  • Si el compuesto es inhalado va a pasar primero por el pulmón, después va a pasar a circulación sistémica y a ganglios linfáticos.

  • Si es por vía intravenosa el medicamento va directo al torrente sanguíneo, pero para poder llagar a diferentes tejidos es importante hablar de absorción según el tejido de interés.

Después que ha pasado por la vía sistémica viene la etapa de excreción o de eliminación, ya sea en los riñones, los pulmones o a través de otras estructuras secretoras, como es el caso del sudor, las lágrimas, salivan semen, otros…

Dependiendo de la sustancia como tal y la vía de administración se puede dar acumulación en el cuerpo, lo que puede facilitar o aumentar la toxicidad de dicha sustancia.

Ejemplo: hace muchos años cuando iniciaron plagas de malaria en África se utilizó un plaguicida que se llama DDT, creían que no era tóxico, después se dieron cuenta que esta sustancia se estaba acumulando en el tejido adiposo de las personas y conforme pasaba el tiempo con la exposición crónica iba a aumentar; lo que facilitaba que se diera cáncer y otros padecimientos.

Para poder estudiar lo que vamos a ver debemos de verlo desde lo más pequeño a lo más grande, así se va a empezar desde los principios a nivel celular para después hablar de cada uno de los sistemas y órganos involucrados.


Esto es una micrografía electrónica de una célula de medula ósea.

Hay que recordar que las células son unidades complicadas que poseen muchos elementos y receptores.


Membranas biológicas

-Compuestas por fosfolípidos, dependiendo de los fosfolípidos de que estén compuestos van a estar sujetas a peroxidación lipídica dada por diferentes compuestos tóxicos.

-Son asimétricas, no poseen la misma composición en la parte intracelular que en la extracelular, uno de los lípidos intracelulares es la fosfatidilserina, la cual en proceso de apoptosis se trasloca de la parte intracelular a extracelular, esto notifica a otras células y las del sistema inmune que la célula está en apoptosis.

¿Cuáles son los lípidos de la membrana que están más expuestos a la peroxidacón lipídica?

Son los que poseen ácidos grasos saturados o poliinsaturados y dependiendo de la cantidad de estos va a cambiar la fluidez de las membranas.

Para que una sustancia pase de un lado al otro de la membrana debe de poseer características específicas:

  • Tamaño

  • Forma, porque puede ser que tengamos un hidrocarburo de 20 carbonos que están todos seguidos en línea o que sean ramificados, entonces su capacidad de pasar la membrana por difusión simple va a cambiar.

  • Hidrosolubilidad o lipofilicidad. Aquí es importante recordar el log P, que es el coeficiente de partición octanol/agua. Esto es importante para los plaguicidas, herbicidas, los cuales son compuestos altamente lipofílicos que poseen una toxicidad sumamente alta.

  • Moléculas que son similares a moléculas endógenas, esto es muy importante para muchos tóxicos cuando nos referimos a transportadores específicos. Por ejemplo el calcio posee transportadores específicos para cruzar la membrana y el plomo que es un catión puede aprovecharse de este canal para internalizarse en la célula, también se habla mucho de los canales de rianodina.

  • Carga o polaridad de la molécula, las moléculas que son neutras son las que van a pasar más fácilmente la membrana, las moléculas cargadas deben de ser sumamente pequeñas o muy afines para poder pasar la membrana.

Procesos por los que las sustancias pasan membranas biológicas

  1. Difusión simple: las moléculas pasan a través de la membrana, la sustancia elimina su capa de hidratación y se disuelve en la membrana. Las sustancias lipofílicas son las que pasan con mayor facilidad la membrana.

2. Difusión pasiva

3. Difusión facilitada: con canales proteicos, los canales que pasan potasio y sodio cuando hay despolarizaciones o hiperpolarizaciones de la membrana.

4. Transporte mediado por receptor: es siempre a favor de un gradiente. Aquí aplica la ley de Fick

5. Pinocitosis, endositosis y fagocitosis

1.Velocidad de difusión: se desprende de la ley de Fick, el transporte por difusión pasiva que involucra esta ley es un transporte que primero es no saturable y segundo que es de orden 1.

Cuando la difusión es pasiva de lo único que va a depender es de la diferencia de concentraciones que hay a ambos lados de la membrana.

Entonces según la concentración de un fármaco y la internalización en tejidos, así va a ser la concentración intracelular.



Cuando el transporte es mediado por un transportador específico o un receptor específico es saturable, debido a que depende de la cantidad de receptores que estén disponibles, también de la facilidad con que el ligando se une a su respectivo receptor.

Las sustancias que entran a la célula por difusión pasiva son los que pueden tener mayor toxicidad por este principio, debido a que puede entrar cualquier cantidad a la célula.

2. Lipofilicidad: el log P es el coeficiente de partición octanol/agua, entonces los compuestos más lipofílicos son los que tengan un log P más alto.



Podemos ver por ejemplo la glucosa que posee muchos grupos OH, por lo tanto es muy hidrosoluble. Hay otros compuestos muy importantes como el Paracuat, que es un herbicida sumamente tóxico (la dosis letal en niños es una cucharadita; mientras que en adultos un cucharada). También son importantes la atropina, el Paratión (plagucida) y DDT (plaguicida).



Vean esto que es muy importante, es el porcentaje de absorción que tienen diferentes sustancias y se relacionan con el coeficiente de partición, en este caso lo hicieron con cloroformo, vean por ejemplo el tiopental, el porcentaje de absorción es de 67% y el coeficiente de partición es 100 que en este caso no se le puede llamar log P porque no es en octanol, en cambio en el manitol que tiene un porcentaje de absorción de menos del 2% tiene un coeficiente de partición que es prácticamente insignificante. Esto es muy importante porque estas sustancias si no se les puede identificar el log P o sus propiedades fisicoquímicas por atravesar una membrana son las que van a requerir métodos de transporte especial.

Otra diferencia significativa, vean el tiopental y el pentobarbital son moléculas sumamente parecidas, que se diferencian únicamente en el azufre, la pKa es bastante parecida también pero el coeficiente de partición es bastante diferente y esto va a verse relacionado con su absorción a través de la membrana.

3.Ionización



Esta es la ecuación de Henderson Hasselbach que es diferente para ácidos y bases pero puede hacerse una relación que es aplicable para ambos. Esto es importante porque dependiendo del pH y de la pKa de la sustancia la proporción entre la forma ionizada y la no ionizada va a cambiar, entonces si el compuesto está para absorberse en TGI a un pH estomacal, los ácidos están en su forma no ionizada en el estomago y esto es importante tomarlo en cuenta para la absorción.

¿Cuál es el pH del intestino? Es básico porque se requiere neutralizar los ácidos del estomago.

Trasporte facilitado y activo



¿Cuál es la diferencia entre transporte facilitado y activo?

El activo requiere energía y el facilitado no, lo importante del transporte facilitado es que hay moléculas que son sumamente cargadas para pasar la membrana pero se necesitan en el compartimento intracelular, un ejemplo de una molécula sumamente grande que posee muchos grupos OH, que es muy importante para que las células produzcan energía, para que lo metabolicen y lo transformen en ATP es la glucosa, la cual posee transportadores específicos que no la internalizan con transporte activo utilizando ATP, sino que facilitan su entrada formando un poro hidrofílico para que la glucosa pase y entre a la célula.

Involucra una proteína acarreadora que es un transporte saturable, esto quiere decir que si se llega a cierta concentración de soluto ya el transportador no va poder pasarlo tan rápido, entonces se va a estancar.

Transporte activo: es en contra de gradiente, la energía que requiere el transporte no es necesariamente ATP, puede ser a través de un simporte que lo que hace es sacar un compuesto a favor de gradiente facilitando la entrada de otro. Hay algunos que utilizan ATP como las bombas Na/K y algunas bombas de otros tipos como los que utilizan energía solar que tal vez en seres humanos no sean tan importantes pero hay otras especies que si las tienen y las usan.

Esto era para sustancias endógenas, exógenas que comparten los mismos mecanismos.

T
Esto se trata de un esquema de la proteína MDR1. Hace unos años se realizó estudio en células cancerosas y se dieron cuenta que eran resistentes a algunos tratamientos quimioterapéuticos, descubrieron una fosfoglicoproteína que fue llamada glicoproteína P, la cual extraía los compuestos quimioterapéuticos de las células por un transporte activo. Esto facilitaba que las células cancerosas fueran resistentes.
ransportadores específicos para xenobióticos
:





Conforme se fueron estudiando se encontraron un conjunto de transportadores llamados ABC, sobre esto hay unos artículos en la página…

-ABC: Estos son los ATP binding casette, que son 7 familias, 48 genes y son proteínas que lo que hacen es brindar resistencia en las células para diferentes compuestos.

-MDR: Multi -Drug-Resistance, estos no son los únicos ABC que existen, también están los MRP que son Multi-Drug-Resistance proteins que son sumamente parecidos, también son transporte activo y lo más importante es no solo que van a facilitar la eliminación del compuesto de la célula sino también del cuerpo.

¿En la barrera hematoencefálica donde creen que están ubicados estos transportadores?

Están ubicados del lado de la sangre obviamente porque lo que hacen es sacar los compuestos que es perjudicial que lleguen hasta el cerebro y demás tejidos del SNC.

-SCL: estás siglas lo que significan es solute carrier que son simplemente proteínas que van a facilitar la internalización o excreción de compuestos catiónicos o aniónicos de la célula. Los es OAT o OCT (organic anion transporters y organic cation transporters) pertenecen a esta familia. Muchos de estos son canales que van a permitir que se transporte plomo a través de los transportadores de calcio o que se transporte cadmio o cualquier otro ion, tanto orgánico como inorgánico.


De estos solute carriers es una familia muy grande son 43 genes y pueden transportar básicamente cualquier sustancia, estos están localizados en los túbulos renales, unos están ubicados en la membrana apical y otros en la membrana luminal y estos son para facilitar que los compuestos salgan de los túbulos.

La idea de estos transportadores en el túbulo renal es eliminar los compuestos que ya han sido metabolizados y que necesitan ser excretados del cuerpo.

¿Dónde se da a filtración o como es que la filtración es uno de los métodos para transportar solutos? En el glomérulo, y ¿cuál es la particularidad del glomérulo o de sus células endoteliales?

La particularidad es que las células poseen fenestraciones, que son como huequitos, entonces cuando el agua pasa a través de estos huequitos lo que va a hacer es transportar muchos solutos como los iones.

Hay unos receptores OAT que son importantes en hígado que son para transportar el compuesto a la bilis, como por ejemplo el OAT 1 2 3 y 4.

Hay otros OCT que son importantes en riñón e hígado como el OCT2 en riñón y el OCT1en hígado, pero eso va a depender de la especie.

Fagocitosis, pinocitosis y endocitosis mediada por receptores

-Fagocitosis: es realizada por células del sistema inmunológico (macrófagos, nucleófilos, células dendríticas) y es mediada por receptores.

-Endocitosis mediada por receptores: son utilizados por cualquier otra célula del cuerpo, un ejemplo son estas vesículas llenas de receptores que se internalizan cuando la células de los túbulos renales tienen que internalizar acuaporinas o cuando las células ocupan internalizar partículas.

Esto es una micrografía electrónica de una endocitosis mediada por receptor, lo que pasa es que en la membrana de las células se forman balsas recubiertas por clatrina, que es una proteína que se coloca en la parte intracelular y lo que va a formar es como una bahía y cuando llega el ligando y se une lo que va a hacer es que se va a formar es una vacuola.



Barreras especiales

De las barreras más conocidas que evitan el transporte de soluto encontramos: la barrera hematoencefálica que es la más importante porque es la que evita que compuestos lleguen hasta el cerebro, nervios o cualquier otra parte del sistema nervioso central.


Pueden observar las células del endotelio capilar de la barrera hematoencefálica, vean que están unidos por “uniones apretadas” y que los transportadores lo que hacen es sacar, aunque hay algunos que lo que hacen es meter (Que serían los SCL) .

La P-gp que es muy importante y es debido a esto que cuesta que muchas sustancias lleguen a SNC, como por ejemplo los antibióticos.




Otra barrera importante es la placenta que está compuesta por citotroblastos que están colocados en diferentes capas, esta posee también P-gp, la Mrp2 y la Bcrp.

Otra estructura del cuerpo que posee barreras especiales son los testículos, esta barrera es una protección a la progenie, pues si los compuestos tóxicos llegan a las células que producen los espermatozoides las va a dañar y esas mutaciones se pueden pasar de generación en generación.



Absorción

Las vías más importantes que se van a ver son la ingestión, inhalación y la absorción percutánea, la IV, IM e IP no se van a ver porque no es tan común que a alguien por ejemplo le inyecten Paraquat, aunque podría pasar.

-Absorción en piel: la piel posee muchas capas, las más externas son la epidermis y la dermis. La epidermis posee varias capas: estrato corneo, estrato granuloso, germinativo que es donde las células se van a dividir y van a ir empujando las demás capas hasta que en el estrato corneo se va a dar una máxima queratinización y esta va a ser la barrera más importante.

La piel es uno de los mecanismos de defensa más importantes que tiene el cuerpo para defenderse de compuestos tóxicos.

El paraquat no atraviesa la piel porque es un compuesto muy polar (amina cuaternaria), el problema que tiene es que quema la piel, daña el estrato corneo dejando descubiertos el granuloso, el espinoso y el germinativo. Una quemada muy fuerte hacer que esta sustancia atraviese la piel y va a pasar a la circulación sistémica.

Ejemplo: un señor que iba a fumigar con paraquat, el primer día se fue a fumigar y le quedo un poco en la espalda y solo se le quemo, al día siguiente volvió a suceder y lo mismo el tercer día, pero al cuarto día murió porque se absorbió el paraquat .

En la parte de la epidermis no hay receptores de dolor, no hay vasos capilares, la epidermis es una capita lisa, pero la separación entre la dermis y epidermis es una capa muy irregular.

¿De qué depende que una sustancia atraviese la piel?

-De la hidratación de la piel

-Temperatura

-Acarreadores que posea la formulación, por ejemplo el dimetilsulfoxido que es muy tóxico y atraviesa fácilmente la piel y puede acarrear otras sustancias tóxicas.

-Peso molecular de la sustancia

-La lipofilicidad también es muy importante

Hay muchas células que dividen el interior del exterior, también en la piel hay muchas bacterias que van a servir como un filtro para las sustancias que pueden llegar. El grosor de la epidermis va a variar dependiendo de la localización, hay lugares donde el grosor es mayor como en la planta de los pies, las rodillas y los codos.

Debajo de la piel hay tejido adiposos que es muy importante porque es uno de los lugares donde se pueden acumular más las sustancias tóxicas. Entonces en la piel se puede dar absorción solo de compuestos químicos? no, por lo que les decía del paraquat, ácidos y bases que pueden causar quemadas.

Las quemadas con ácidos también se consideran como intoxicación y va a haber una descontaminación específica para estos casos, si cae un ácido en la piel lo que hay que hacer es adicionar agua por lo menos por 20 minutos y no adicionar otra sustancia que pueda neutralizar porque la quemada se puede hacer peor. Por ejemplo el caso de una muchacha que le cayó ácido en el ojo, le adicionaron bicarbonato y lo perdió.

A manera de conclusión la piel es un órgano muy importante porque es el órgano más grande del cuerpo, nos cubre completamente, es una forma de protección y si es dañado cualquier compuesto puede entrar a circulación.

-Absorción por vías aéreas: los compuestos que son absorbidos por esta vía son los aerosoles, los gases, partículas finas, líquidos volátiles (como el éter, tetracloruro de carbono).

Las vías aéreas son muy complicadas, algo muy importante de los pulmones son los alveolos y la gran superficie que poseen para la absorción de sustancias, además es importante que el grosor de los alveolos es sumamente pequeño, lo que divide un vaso capilar del lumen alveolar son dos células, el endotelio que recubre los vasos sanguíneos y las otras son los neumocitos tipo 1, también existen tipo 2 que son los que secretan moco.

Los alveolos poseen un calibre sumamente bajo así que la absorción va a ser sumamente rápida y eficaz, básicamente cualquier gas que llegue va a ser absorbido independientemente de que tenga un coeficiente de repartición alto o bajo. Si por ejemplo tengo un gas como el monóxido de carbono en la pared alveolar y el flujo sanguíneo pasa al otro lado de la pared alveolar a una velocidad de 5L por minuto va a facilitar enormemente que el compuesto sea absorbido, entonces los gases que logran pasar van a ser absorbidos inmediatamente y esto va a depender de la presión que lleve el gas y la composición del mismo.

Hay una barrera muy importante para que las sustancias puedan llegar y es la nariz que lo que hace es filtrar, no todas las partículas llegan hasta los alveolos, el paso de sustancias se da principalmente por difusión pasiva.

¿Creen que la disolución, liposolubilidad o la ionización tengan importancia para que se de este proceso?

No, la razón es muy obvia los iones no son volátiles, es muy difícil que un ion orgánico se valla a evaporar y siga siendo ion hasta que llega a las vías respiratorias.

En el caso de la absorción de CO la absorción es mucho más rápida porque esta molécula tiene mucha afinidad con la hemoglobina, entonces la velocidad de absorción del monóxido va a ser a velocidades astronómicas.

Es importante el coeficiente de partición sangre-gas, no tanto el coeficiente de partición líquido- oleoso.

Ley de Henry: un aumento en la presión va a aumentar la solubilidad de los gases.

En la absorción de los gases hay factores importantes:

-El tamaño de partícula, porque dependiendo del tamaño de partícula de los aerosoles van a quedar atrapados en las diferentes barreras de las vías respiratorias como por ejemplo en los pelitos de la nariz, también en las vías respiratorias altas hay una gran cantidad de células que producen moco y las partículas van a quedar atrapadas. Así partículas grandes simplemente no pasan y partículas como las nano partículas que pasan fácilmente.

Se supone que los alveolos son estériles y poseen macrófagos alveolares y son importantes en la parte toxicológica porque hay sustancias que pueden llegar, ser fagocitadas por los macrófagos y generar una toxicidad crónica, como por ejemplo las fibras de asbesto que llegan muy fácilmente a los alveolos, los macrófagos las fagocitan, reconociéndolas como sustancias extrañas pero no las van a poder eliminar , entonces van a quedar en su interior y van a producir procesos inflamatorios crónicos que desencadenan en fibrosis a nivel pulmonar.



Este gráfico trata del tamaño de partícula que es retenido en las diferentes partes de las vías aéreas. Así las partículas más grandes quedan retenidas en la tráquea, bronquios pulmonares y bronquios terminales. Partículas menores a 0.2 micras son las que básicamente van a llegar a los alveolos.

El 25% de las partículas son exhaladas, el 50% son retenidas en las vías respiratorias superiores y el otro 25% son retenidas en las vías respiratorias inferiores donde son fagocitadas por los macrófagos.

En el caso específico del asbesto, aparte de la fibrosis las células entran en apoptosis, se destruyen los alveolos y va a desencadenar una insuficiencia respiratoria.

El oxido de uranio con partículas menores a 3 micrómetros y el plomo molido puede tener partículas menores a 0.25 micrómetros, entonces imagínense donde van a quedar retenidas.

Con respecto a las vías respiratorias no son sólo importante las sustancias que se observen a este nivel, sino también las sustancias que son irritantes y pueden llevar a cierre de las vías respiratorias en personas suceptibles.

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