Resumen Hace un cuarto de siglo, expertos en enfermedades infecciosas manifestaron que la lucha contra las infecciones había sido ganada debido al desarrollo de los antimicrobianos.
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| Universidad de las Ciencias Médicas. Dr.¨Carlos J. Finlay¨ C  amagüey. Autores:
* Estudiante de 3er Año de Medicina. Alumno ayudante en Dermatología. ** Especialista de 1er Grado en Medicina Interna. Profesor Asistente. Master en Infectología. ***MGB. Residente en MGI. Profesor Instructor. Master en Infectología. ¨Año del 50 Aniversario del Triunfo de la Revolución¨ 2009 Resumen Hace un cuarto de siglo, expertos en enfermedades infecciosas manifestaron que la lucha contra las infecciones había sido ganada debido al desarrollo de los antimicrobianos. Las enfermedades infecciosas constituyen uno de los problemas más frecuentes en cualquier especialidad médica, por lo cual el objetivo del presente trabajo fue realizar una revisión bibliográfica actualizada sobre el uso de las cefalosporinas, en el período comprendido de enero a marzo de 2009. Se consultaron 39 fuentes bibliográficas, de las cuales más del 75 % fue de los últimos 5 años. Con la revisión se evidenció que el mecanismo de acción es similar al de los antibióticos betalactámicos. Su espectro antimicrobiano se enfoca por generaciones siendo la primera generación activa frente a los cocos grampositivos y gramnegativos y bacilos gramnegativos. Las cefalosporinas de segunda generación amplían el espectro sobre las enterobacterias y las de tercera son activas frente a una inmensa gama de bacterias. En el caso de los de cuarta generación sobresale la alta resistencia a la hidrólisis de los betalactámicos. Las cefalosporinas presentan muy buena difusión a órganos, tejidos y líquidos orgánicos. Su toxicidad es baja, de ahí su amplia utilización, incluso en el embarazo y la lactancia. Se contraindica utilizarlas si existe antecedentes de shok anafiláctico, con la penicilina o ingestión de bebidas alcohólicas durante el tratamiento y después de cinco días de de terminado el mismo. Por su amplio espectro y efectividad es la familia de antibióticos más utilizada en la práctica médica. Palabras Clave: Actualización, cefalosporinas. Introducción: A pesar de que los potentes compuestos antibióticos para el tratamiento de enfermedades humanas causadas por bacterias, tales como la tuberculosis, peste bubónica o la lepra, no se aislaron e identificaron sino hasta el siglo XX, el uso más remoto de antibióticos fueron los antiguos chinos, hace más de 2.500 años. Se sabía en ese entonces que la aplicación de la cuajada mohosa de la soya sobre ciertas infecciones traía beneficios terapéuticos. (1) Muchas otras culturas antiguas, incluyendo los antiguos egipcios y griegos usaban moho y ciertas plantas para el tratamiento de infecciones, debido a la producción de sustancias antibióticas en estos organismos, un fenómeno conocido como antibiosis. El principio de antibiosis fue descrito en 1877 cuando Louis Pasteur y Robert Koch observaron que un bacilo en el aire podía inhibir el crecimiento de la bacteria Bacillus anthracis. (1) El primer antibiótico descubierto fue la penicilina, en 1897 por Ernest Duchesne, en Francia, cuando describió las propiedades antibióticas de la especie Penicillium, aunque su trabajo pasó sin mucha atención por la comunidad científica. La investigación en el campo de la terapéutica antibiótica moderna comenzó en Alemania con el desarrollo del antibiótico de corto espectro Salvarsan por Paul Ehrlich en 1909. Ese descubrimiento permitió el tratamiento efectivo de la sífilis, un amplio problema de salud pública en esa época. Ese medicamento, efectivo también para combatir otras infecciones por espiroquetas, ya no se emplea en el presente. Luego, Alexander Fleming (1881-1955) un médico británico, estaba cultivando una bacteria (Staphylococcus aureus) en un plato de agar, el cual fue contaminado accidentalmente por hongos. Luego él advirtió que el medio de cultivo alrededor del moho estaba libre de bacterias, sorprendido comenzó a investigar el porqué. Él había trabajado previamente en las propiedades antibacterianas de la lisozima, y por ello pudo hacer una interpretación correcta de lo que vio: que el hongo estaba secretando algo que inhibía el crecimiento de la bacteria. Aunque no pudo purificar el material obtenido (el anillo principal de la molécula no era estable frente a los métodos de purificación que utilizó), informó del descubrimiento en la literatura científica. Debido a que el hongo era del género Penicillium (Penicillium notatum), denominó al producto Penicilina. (1) Más de 10 años después, Ernst Chain y Howard Walter Florey se interesaron en el trabajo de Fleming y produjeron una forma purificada de la penicilina, los primeros en utilizar la penicilina en seres humanos. Los tres investigadores compartieron el premio Nobel de Medicina en 1945. En 1939, Rene Dubos aisló la gramicidina, uno de los primeros antibióticos usados fabricados comercialmente e indicado en el tratamiento de heridas y úlceras. Debido a la necesidad imperiosa de tratar las infecciones provocadas por heridas durante la II Guerra Mundial, se invirtieron muchos recursos en investigar y purificar la penicilina, y un equipo liderado por Howard Florey tuvo éxito en producir grandes cantidades del principio activo puro en 1940. Los antibióticos pronto se hicieron de uso generalizado desde el año 1943. (1) Hace un cuarto de siglo, expertos en enfermedades infecciosas manifestaron que la lucha contra las infecciones había sido ganada, al parecer, un poco a expensas de los avances sanitarios, el incremento del consumo de agua potable y las mejores condiciones de vida existentes, unido a los programas de vacunación, el desarrollo de los antimicrobianos. (2) Los antimicrobianos constituyen la base fundamental del tratamiento de las enfermedades infecciosas, uno de los problemas más frecuentes y causante de la mayor morbimortalidad en cualquier especialidad médica. (3) Se puede decir que existe una batalla constante entre nuestro organismo y los microorganismos invasores que nos rodean, nuestra primera barrera defensiva es la integridad de la piel y las mucosas, la otra respuesta defensiva es la reacción inmunológica que crea mecanismos de defensa guardando esta información en la memoria de los glóbulos blancos, para actuar con mayor efectividad en el siguiente ataque, sin embargo este mecanismo no es siempre posible y efectivo, por lo que se hace necesario el ayudar a nuestros mecanismos de defensa con otras armas que ayudan a destruir al microorganismo invasor, en general estos se llaman antibióticos, término que aunque muy utilizado en la actualidad no es preciso, ya que antibiótico significa antivida, por lo tanto la destrucción del huésped y el invasor, por éste motivo es mas apropiado denominarlos antimicrobianos, ya que actúan contra cualquier tipo de microbios como ser: Bacterias, hongos y virus. (3) Los antimicrobianos son substancias químicas que evitan el crecimiento o destruyen a los microorganismos invasores del cuerpo humano o animal, produciendo ninguna o muy baja toxicidad sobre estos (toxicidad selectiva). Pueden ser naturales, sintéticas o semisintéticas. (3, 4,5) El origen de las cefalosporinas se remonta a los trabajos de Giuseppe Brotzu a mediados de los cuarenta con el aislamiento del hongo Cephalosporium acremonium (actualmente Acremonium chrysogenum) la primera fuente de cefalosporinas P, N, y C. (6) El hongo Cephalos-porium acremonium que inició la primera fuente de cefalosporinas fue aislado por Brotzu en el mar, cerca de aguas servidas en la costa de Cerdeña. Se verificó que el hongo de Cerdeña contenía 3 antibióticos definidos: cefalosporina P (activa contra grampositivo), cefalosporina N (activa contra grampositivo y gramnegativo) y cefalosporina C (menos potente que la anterior, pero con la misma actividad antimicrobiana). (7) En Cuba, el acceso directo de los médicos generales integrales a los servicios hospitalarios (rotaciones docente-asistenciales, guardias médicas, visitas a pacientes ingresados en hospitales, etc.) además del cumplimiento de misiones de colaboración en otros países del mundo, nos impone un perfeccionamiento y actualización en el uso clínico de los agentes antimicrobianos. Con el fin de ayudar en el cumplimiento de este comenzaremos con un grupo de fármacos que han ascendido a una posición privilegiada en el mundo de los antibióticos: las cefalosporinas. Objetivos: General:
Específicos: - Mostrar la estructura Química, así como el mecanismo de acción y el Espectro de acción. - Exponer los mecanismos de resistencia, así como la Difusión y excreción de estos fármacos - Determinar los parámetros farmacocinéticas de las cefalosporinas más usadas. - Mostrar los diferentes efectos adversos, así como las aplicaciones clínicas y su dosificación. Desarrollo: El tratamiento de las enfermedades infecciosas se remonta a varios siglos con el uso de sales inorgánicas, mirra, soluciones ácidas, metales pesados, por mencionar algunos. Es en el siglo pasado, en la década de los treinta, en que se inicia la quimioterapia con antimicrobianos al introducirse la sulfonamida y para 1940 se anexa la penicilina y estreptomicina. En la actualidad se considera que este tipo de medicamentos lo consumen entre 20% a 40% de los pacientes hospitalizados.(6) Previo a la elección de un antimicrobiano se deben recordar los siguientes principios: (6) 1. Aislamiento del organismo patógeno a. Por laboratorio: tinción de Gram, cultivos, métodos inmunológicos (ELISA), técnicas moleculares. b. Por estadística bacteriológica con base en la información clínica. 2. Determinar la susceptibilidad del organismo infectante. 3. Considerar los factores del huésped a. Historia previa de reacción adversa a antimicrobianos. b. Edad. c. Anomalías metabólicas o genéticas. d. Embarazo. e. Función renal y hepática. f. Sitio de infección. Debe considerarse además la presencia de otras enfermedades y la toma crónica de medicamentos que pudiesen o no afectar la farmacología de los antimicrobianos. Respecto a las cefalosporinas su origen se remonta a los trabajos de Giuseppe Brotzu a mediados de los cuarenta con el aislamiento del hongo Cephalosporium acremonium (actualmente Acremonium chrysogenum) la primera fuente de cefalosporinas P, N, y C. (6) Desde el punto de vista químico las cefalosporinas tienen una estructura básica llamada núcleo “cepem” y esto a su vez explica los mecanismos de resistencia que son por medio de las betas lactamasas. (6) Las modificaciones de la actividad de las cefalosporinas se debe a los cambios que se efectúan en la posición tres o siete agregándose diferentes radicales. (6) Clasificación: Existen diferentes formas de clasificar a las cefalosporinas, pero ninguna es enteramente aceptada. Una clasificación clínica es la que combina su ruta de administración (parenteral u oral) y su actividad microbiológica, de esta forma se consideran cuatro generaciones. Las cefalosporinas de 1ª generación fueron aprobadas para su uso clínico desde 1973-75. Son las más activas frente a la mayoría de los cocos grampositivos aerobios, incluyendo S. aureus meticilinosensible. (8) Son el tratamiento para S. aureus y en infecciones por estreptococos no enterococos (si se desea no administrar penicilinas), no son útiles de primera elección en casos de sinusitis, otitis media y algunas infecciones de vías respiratorias inferiores, en caso de colocación de prótesis se puede elegir la cefazolina. (6, 8- 10) Las cefalosporinas de 2ª generación son utilizadas desde 1979. Tienen menor actividad frente a Staphylococcus spp. Meticilinosensible, pero son más activas frente a algunos gramnegativos. (6, 8-10) Las cefalosporinas de 3ª generación se utilizan en la práctica médica desde 1980, siendo altamente activas contra gérmenes gramnegativos. Ceftizoxima, cefotaxime y cefoperazona son las cefalosporinas de 3ª generación con mayor actividad frente a Staphylococcus aureus meticilinosensible. Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae de sensibilidad alta o intermedia son sensibles a los agentes de esta generación. Sólo cefoperazona y ceftazidime son activas frente a Pseudomonas aeruginosa. Las cefalosporinas de esta generación tienen una actividad variable frente a anaerobios, siendo cefotaxima y ceftizoxima los más activos frente a Bacteroides fragilis. (6,8) Las cefalosporinas de 4ª generación son las de más reciente aparición (1992). Tienen un espectro extendido frente a gramnegativos, grampositivos, siendo su actividad baja frente a anaerobios. Tienen una actividad mayor que las de 3ª generación frente a gérmenes grampositivos. Su actividad es similar a las cefalosporinas de 3ª generación frente a gramnegativos productores de betalactamasas plasmídicas clásicas (E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, Salmonella spp.), pero es superior frente a especies productoras de cefalosporinasas cromosómicas inducibles o desreprimidas (E. cloacae, S. marcescens, C. freundii) y frente a P. aeruginosa. También son activas frente a cepas productoras de algunas betalactamasas de espectro ampliado, pero son hidrolizados por otras. Su actividad frente a anaerobios es limitada. (6, 8-11) Otros trabajos plantean la existencia de una 5ta generación (11) reportándose la existencia del Ceftobiprol siendo su mecanismo de acción disromper la síntesis de peptidoglicano. Mecanismo de Acción: Como parte de los antibióticos betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, monobactámicos), su mecanismo de acción es similar, impedir la síntesis de la pared bacteriana, bloqueando las carboxipeptidasas y transpeptidasas, a través de su unión a las proteínas fijadoras de penicilinas, y teniendo como paso final la activación de las autolisnas, las cuales provocan finalmente la lisis bacteriana. (5,6, 12) Esta actividad antibacteriana va a depender de tres factores: – Su resistencia a las betalactamasas – Su afinidad por las PFPs – Su posibilidad para atravesar la pared bacteriana. De igual manera que las penicilinas, los distintos componentes de la familia de las cefalosporinas y cefamicinas, tienen afinidades independientes por determinado número de PFPs, no obstante bloquean preferentemente la 1a, y 1b, con escasa acción sobre 4, 5, 6, que como mencionamos anteriormente juegan escaso papel en la formación de la pared bacteriana. (5,6, 12) |
