Transcripción: Rossana Betancourt, Elizabeth Campos




descargar 57.97 Kb.
títuloTranscripción: Rossana Betancourt, Elizabeth Campos
fecha de publicación01.12.2015
tamaño57.97 Kb.
tipoTranscripción
med.se-todo.com > Biología > Transcripción
4 de Setiembre de 2008

Dr. Alonso

Transcripción: Rossana Betancourt, Elizabeth Campos
PROFARMACOS Y APLICACIONES
Existen fármacos que pueden tener amidas, grupos tio, alcoholes, ácidos, aldehídos, cetonas, que pueden ser protegidos, y vamos a protegerlos con la idea de que el organismo utilice toda su maquinaria enzimática para hidrolizarlos y generar en su mayoría el fármaco otra vez, o sea la amida, el tio, alcoholes, cetonas, aldehídos, y se regenere y poder llegar al sitio activo. (Cuidado con el Avendaño porque pasan directamente del fármaco a hablar de hidrosolubilidad, o de propiedades químicas de la forma farmacéutica como tal y esto puede generar confusiones. La parte que trata el libro de formación de cristales también es inherente a la forma farmacéutica, así que no se refiere al profármaco.)

Un fármaco óptimo debe tener una relación óptima entre su actividad y su toxicidad, ya que por esta relación va a estar determinada la efectividad que alcance, existen aspectos relacionados con la estructura que debemos tomar en cuenta para alcanzar este equilibrio, entre estos encontramos los aspectos relacionados con la forma farmacéutica y la vía de administración:

*escaza solubilidad

*escaza estabilidad in vitro

*problemas relacionados con la administración, como es el caso de las inyecciones dolorosas que se aplican con algunos anestésicos como lidocaína, o medicamentos con olores o sabores desagradables de forma que pueda hacerse algún artificio al modificar la molécula para que pierda estas características organolépticas que no son deseadas.
Con respecto al fármaco a veces vamos a tener este tipo de problemas, como por ejemplo:

el paso a través de las membranas biológicas a veces se dificulta o no y deben hacerse modificaciones estructurales para así poder vencer este problema

*inespecificidad en la distribución

*inactivación metabólica antes de que llegue al sitio activo

*que tenga una acción demasiado breve

*su metabolismo genere toxicidad

Ni el fármaco ni el profármaco deben generar metabolitos tóxicos, por lo que una solución es sintetizar un análogo o tratar de hacer un nuevo compuesto que se transforme en el organismo en el fármaco original que deseamos.

Entonces el profármaco es un fármaco latente, derivado, biorreversible, que necesita ser transformado dentro del organismo por un proceso químico o enzimático que le permita liberarse y ejercer su efecto terapéutico.

Entonces tenemos profármacos con un grupo trasportador que generalmente se transforman por hidrólisis y bioprecursores, de estructuras diferentes a la activa, transformándose por una vía no hidrolítica. El primer caso se presenta cuando tenemos una baja biodisponibilidad o necesitemos atravesar barrera, entonces el fármaco se puede conjugar con otra estructura para que sea transportado, generalmente va a ocurrir un proceso de hidrólisis en donde se libera el fármaco y puede alcanzarse un efector. En caso de bioprecursores sería el fármaco pero no tiene la estructura ideal y ocurren secuencias de reacciones hasta que se obtiene el fármaco ideal.



Un ejemplo serían las catecolaminas, en el caso de la adrenalina este tipo de éteres se utilizarían como grupos transportadores que permitirían atravesar la barrera hematoencefálica y alcanzar el sitio activo.



En el caso del cicloguanilo, esta es la especie activa (la última a la derecha de la figura), este es el bioprecursor (Cloroguanida, el primero a la izquierda de la estructura) y se observa como la estructura no se corresponde con la especie activa sino que ocurren procesos de oxidaciones, pérdida de agua, con lo cual se forma la estructura del fármaco que deseamos.

Entonces tenemos estas dos posibilidades, una donde va a haber un grupo el cual va a proteger la función confiriendo ciertas actividades, que en este caso se denominan grupos transportadores y tranfierern cierta liposolubilidad, ocurre la hidrólisis y genera la espacie activa. En otros casos, cuando son bioprecursores ocurren procesos mucho más complejos como oxidaciones, pérdida de agua, y en este caso está el equilibrio mediante el cual se obtiene el cicloguanilo, que se utiliza como antimalárico.
Características de un profármaco ideal:

  • Su unión al grupo que estamos adicionando, el modulado, debe ser covalente.

  • Su bioactivación debe ser más rápida que otras posibles reacciones metabólicas

  • Debemos tener en cuenta que ni el profármaco, ni otros grupos moduladores una vez liberados deben generar metabolitos tóxicos.


En el cuerpo humano existen enzimas que hidrolizan péptidos, enlaces peptídicos, y ellas pueden ayudarnos a hidrolizar algunos de los artificios que utilicemos para hacer un fármaco mucho más estable.

(En el caso de las estructuras si se cuentan 5 miembros es ampicilina, si se cuentan 6 miembros es una cefalosporina)
En este caso se tiene la presencia de una ampicilina, con la cual formamos un éster o le agregamos un grupo mucho más complejo para que por distintos procesos de hidrólisis, ya sea hidrólisis lenta o enzimática, libere la ampicilina (Estudiar cual es el grupo que se va a proteger y como se protege).


En el caso de fármacos donde la especie activa es un ácido se pueden utilizar oxos y oxo-arilos compuestos que son fácilmente hidrolizables y generan la especie activa.


Otras especies activas como fenoles y alcoholes, dependiendo de la hidrólisis, pueden generarse por esterasas o hidrólisis enzimáticas, se protegen para aumentar su tiempo de vida media y posteriormente se hidrolizan, se libera el fármaco y pueden alcanzar el sitio activo.



(Va a preguntar: “Diseñe un profármaco o deme un profármaco de una especie que posee que posee un grupo tio”, entonces vamos a formar un éster, o esteres de disulfuros para proteger un fármaco que posea un grupo tio) (Por eso él dice que pregunta al revés, porque en las filminas y figuras generalmente viene la reacción donde el profármaco genera el fármaco y él pide en el examen que le generen el profármaco)
En el caso siguiente la especie es una amida y se pueden formar varios grupos protectores, una de las estrategias es formar una especie de base de Mannich, que por el mecanismo de Mannich se desprotege y genera la amida, sin sufrir otro tipo de reacciones por las cuales se pueda dañar la amida original. Este mecanismo consiste en que en medio básico, en pH fisiológico, ocurre un re-arreglo y se libera la especie activa.


Como tiene un protón azídico pueden pasar varias cosas, por ejemplo, aumenta la acidez, lo que permite intercambiar ese protón y formar sales, que son más soluble en agua, y una vez que entra al organismo libera su protón, ocurre Mannich y se libera el fármaco.
En el caso de imidas forman un ester, aprovechando el protón azídico ocurre una hidrólisis por esterasas del organismo que liberan el fármaco.



En el caso de aminas igualmente se formarían esteres, y luego esterasas por medio de hidrólisis liberarían la amina específica. En casos más sofisticados de protección de aminas pueden utilizarse derivados de ácido benzoico con los que ocurre una hidrólisis y se obtienen quinonas o hidroquinonas y posteriormente se libera la amina.


En caso de aldehídos y cetonas como especies activas se pueden formar distintos grupos protectores para así poder liberar la especie. Por la poca estabilidad de fármacos que poseen cetonas, a pH fisiológico pueden hidrolizarse muy fácilmente y liberar la especie activa; en el caso de aldehídos, que son grupos muy inestables deben protegerse para introducirse al organismo y una vez dentro se libera el fármaco con facilidad.


En el primer caso de la figura anterior, en el que la especie activa es una cetona y el profármaco es un éster de enol, la especie activa se encuentra en su forma enólica en el equilibrio cetoenólico, debido a que estos poseen protones que al estar en posición α carbonilo, tienen un carácter acídico, el cual forma el equilibrio. Las cetonas pueden colocarse en un medio básico para formar el enol y luego protegerlo con un éster.
En fármacos con gran cantidad de átomos de carbono, los cuales son afines a la membrana o pared celular, se desea aumentar la hidrosolubilidad para poder aumentar su eficacia, para ello se pueden introducir grupos hemisuccinatos o fosfatos (en fármacos con un grupo hidroxilo).
En el caso del Clorazepato, benzodiacepina, se protege el grupo ácido formando el hemisuccinato, el cual le confiere mayor estabilidad y posteriormente una hidrólisis liberaría al fármaco. En el caso de la BZD esto favorece que atraviese la barrera hematoencefálica y llegue al SNC.
En otros casos como la Prednisolona, antialérgico, antiinflamatorio esteroidal, también se utiliza esta función alcohol en su estructura y se protege, para así aumentar el tiempo de vida media, y uno de los mecanismos es la formación de hemisuccinatos, también podrían generarse fosfatos, pero es muy común encontrar hemisuccinato de oxazepam o hemisuccinato de prednisolona. Lo que se hace en muchas formas farmacéutcas es mezclar prednisolona normal con la forma hemisuccinato, la cual se deposita en las grasas del organismo y se va liberando poco a poco a lo largo de 30 días; básicamente es el mismo fármaco pero con solo colocarle esa cadena lateral permite la liberación prolongada. Este sería un artificio de forma farmacéutica, porque no se está modificando en fármaco estructuralmente.

Posteriormente esterasas degradan hemisuccinatos y fosfatos, porque son bastante reactivos.

Volviendo a alcoholes, en el caso del cloranfenicol, antibiótico, la formación del hemisuccinato permite obtener posteriormente el “hemioeter”(¿?)¨y obtener el cloranfenicol. La forma farmacéutica aunque se conoce como cloranfenicol es en realidad el hemisuccinato, porque el cloranfenicol por si solo es muy inestable, por lo que es necesario administrarlo en forma de sal.


En algunos casos se pueden proteger fenoles o alcoholes con cationes para así poder formar sales. Entonces en el caso del ácido nicotínico puede reaccionar, esterificarse y tendríamos el anillo piridina que permitiría la formación de una sal, que por su solubilidad nos permitiría un manejo ideal de la forma farmacéutica, que al entrar en el organismo se hidrolice y libere el fármaco.


En el caso de la difenilhidantoína o fenitoína, es como un bioprecursor, existe el profármaco hidrosoluble y posteriormente con algunas esterasas y por pérdida de agua se genera la fenitonía, el objeto es incrementar la hidrosolubilidad. La fenitoína se utiliza como anticonvulsivante, para el tratamiento de enfermedades crónicas.



También tenemos algunos anestésicos como la benzocaína, la cual se vende o distribuye como el éster o la amida, se hidroliza por efecto de las peptidasas y libera las benzocaína que bloquea el canal de sodio de las células nerviosas y evita el impulso o la transmisión de información al cerebro, por lo que se utiliza como anestésico (20:55)

En el caso de benzodiacepinas, del diazepam, también se puede obtener un bioprecursor, una especie más soluble, en forma de sal y por efecto de las peptidasas se hidroliza, cicla y se obtiene el fármaco.

(Siempre recordar hemisuccinato, succinato, y tratar de formar sales como un buen mecanismo)



En el caso de la menadiona, q es la especie activa y se propone esta estructura para hidrolizarla, posteriormente será hidrolizada para que se libere el profármaco. Se utiliza como precursor de vitamina K y se le conoce como vitamina K3.



En algunos casos la forma farmacéutica posee un sólido con gran número de puentes de hidrógeno y eso le confiere poca solubilidad y mayor estabilidad a la red cristalina. La introducción de dos grupos metilos evitaría la formación de estos puentes de hidrógeno, lo que va a resultar en un punto de fusión menor, porque la red cristalina es menos estable, y mayor solubilidad.



Recordando el alopurinol existe un equilibrio cetoenólico, activa un alcohol, el sustrato natural es una amina, y como ya se habpia visto amina, tio y alcohol generan este tipo de compuesto, el cual posee un log P de -0.55, su solubilidad en agua es de 0.45 mg/mL. A partir de él se pueden obtener derivados apreovechando su protón____ y formar derivados aciloximetilos, los cuales poseen una mayor solubilidad por mL en agua y confieren una mayor distribución o una mayor biodisponibilidad. El alopurinol se emplea para tratamientos de gota o en algunos casos para tratar tipos de cáncer, o como antimalárico también.



En el caso de las prostaglandinas, la prostaglandina E2, se pueden formar acetales típicos y protegerlos, aumentando su tiempo de vida media en el organismo, y también por introducción de grupos metilo para proteger el grupo ácido de las prostaglandinas. La prostaglandina E2 es utilizada como antiulceroso, en el caso de úlceras duodenales difíciles de curar; dependiendo de la dosis degrada el endometrio y se utiliza como abortivo en algunos casos, por lo que es controlado; a nivel veterinario se utiliza como inductor de parto al igual que la oxitocina.



El siguiente nombre que más se va a escuchar, además del succinato, es el palmitato. Igual tenemos la presencia del cloranfenicol, el otro en un aminoglucósido, ambos se estabilizan formando esteres conocidos como palmitato, con una cadena de 15 átomos de carbono, que van a dar bastante estabilidad y una mayor biodisponibilidad a este tipo de antibióticos.



Hemos estado hablando de algunas dificultades que se presentan en la forma farmacéutica, donde tenemos que formar sales para así aumentar su disolución en el caso de que sean formas farmacéuticas inyectables; otro caso va a ser que tengan que atravesar barreras o membranas para poder alcanzar el sitio activo, entonces podremos utilizar en algunos casos transportadores, que puede ser activo o facilitado, algunos de las más típicos que no sean activos serían la endocitosis y difusión pasiva.

En el caso de la L-Dopa, párkinson, atraviesa barrera hematoencefpalica, lo ideal sería utilizar un transporte activo para que introduzca para que introduzca la L-Dopa y se libere la dopamina y puedan nivelarselos niveles de dopamina a nivel del SNC.



La dopamina no va a absorberse por el sistema gastrointestinal, va a ser metabolizada, excretada, la forma farmacéutica es inadecuada, entonces la mejor manera es colocar su grupo acídico, formar una sal y permitiría que en algunas concentraciones logre alcanzar la barrera hematoencefálica. (Recordar que catecolaminas y el grupo feniletilamino están muy relacionados con sistema nervioso central)

En el caso de antibacterianos como el ácido sulfanílico se puede conjugar con péptidos, atraviesa la membrana, y dependiendo de las enzimas se liberan los distintos tipos de aminoácidos y se libera la forma activa, que es la forma antiséptica en este tipo de ácido, que no tiene usos en humanos.



Otros péotidos pueden formar tioéteres, que permiten atravesar barrera hematoencefálica y liberar el fármaco en el SNC.



Siguiendo con las catecolaminas, en este caso la adrenalina posee un grupo alcohol en posición β y los 6 grupos protectores clásicos, los cuales facilitan su absorción, distribución y metabolismo en el cerebro.



Volviendo a un ejemplo de penicilinas, en este caso ésteres de ampicilina, los cuales dependiendo de la cadena van a tener distintos nombres, básicamente son el mismo ejemplo, por hidrólisis libera el fármaco.



La tiamina, igual como bioprecursor, los distintos glutationes generan reacciones y generan la tiamina en ciclo en el organismo.



En el caso de bencilpenicilina, se forma su respectiva sal, tiene actividad central, no actúa sobre receptores H1 y dependiendo de las características que se busquen pueden formarse distintas sales.

En el caso del cicloguanilo, se forma una sal de pamoato, que es lo más comúnmente usado como antimalárico.

o

En el caso de la prometazina, anti H1, que aparece como antialérgico, pero en algunos casos puede tener acción central logrando atravesar barrera hematoencefálica y actúa como sedante. La idea con el Tiazinamio es impedir que ejerza su acción central y se evita que atraviese barrera formando esta respectiva sal.

En el caso de algunos antitumorales como Uracilo, Mefralán, Estramustina, se les añade un grupo al cual se le conoce como una mostaza nitrogenada. Reacciona en el organismo formando un anión aziridinio, el cual es electropositivo y genera una especie que las proteínas pueden activar. Con la inclusión de esta mostaza nitrogenada, se puede conferir a ciertas moléculas ciertas características que les permite unirse a proteínas. Las proteínas del organismo reconocen al anión aziridinio como deficiente de electrones y lo atacan, bloqueándose selectivamente de esta forma una enorme cantidad de proteínas



Este es el anión aziridinio, especie activa electropositiva que lo atacan proteínas y bloquea ADN en caso células cancerígenas. Una vez q alcanza sitio activo, se convierte en el ión aziridinio y ocurre reacción intramolecular ocurre ataque electrofílico del ADN donde forma enlace covalente irreversible y bloquea la replicación de la célula



El ácido 5-aminosalicílico se utiliza en algunos casos contra varices ulcerosas, pero en infantes está discutido como se forman estas sulfasalazinas q son metabolizadas y liberan ácidos aminosalicílicos.

Quinonas e hidroquinona son buenos grupos para poder ser reducidos y formar hidroquinona, y ser atacados por el ADN formando enlaces covalentes e irreversibles, útiles en terapia antitumoral. Vamos a ver fármacos q los contiene, varios productos naturales tienen quinonas e hidroquinas. Este es el resto de la molécula (lo q se se ve como un círculo), puede ser un terpeno, un esteroide, un tricíclico. Hay q identificar a la quinona q se reduce a hidroquinona. Puede ser ADN de célula cancerígena, viral o de bacteria.



Sulfametoxazol, antibacteriano. Debe ocurrir una hidrólisis. Está la amina, protegida y se libera la amina liberando su sulfometoxazol. Viene en combinación con trimetropin. Cuidado con pacientes alérgicos a sulfas q pueden tener efectos secundarios son terribles.


Sulfametoxazol


E
OMEPRAZOL: suprime la secreción gástrica basal y estimulada mediante la inhibición de la célula parietal por la bomba H+/K+ ATP Drug Information

No encontré nada en el drug que mencionara q es un profármaco, lo q sigue lo encontré en Internet, es lo más preciso en encontré

El omeprazol es una base débil lipofílica con un pK de 4,0. A un pH de aproximadamente 7, el omeprazol no presenta carga eléctrica y es altamente liposoluble, por lo que puede atravesar las membranas celulares con facilidad. Cuando alcanza la célula parietal, atraviesa la membrana celular por difusión pasiva; en los canalículos secretores de estas células en fase activa, el fármaco está expuesto a pH menor de 2,0 (próximo a 1), a partir del cual el omeprazol se ioniza por un proceso de protonación, originando una molécula activa estable a pH ácido llamada sulfenamina que no es lipofílica y cuya carga positiva le impide atravesar la membrana de la célula parietal, siendo acumulado y concentrado en el canalículo.

El omeprazol como tal, es inactivo pero en medio ácido, al pasar a la forma activa sulfenamida, reacciona formando una unión covalente mediante los grupos sulfhidrilo (tiol) de los radicales de la cisteína de la superficie extracelular de su subunidad alfa y la H +/K +–ATPasa, inhibiendo la actividad de esta última de forma irreversible. Esta acumulación es esencial para el efecto del omeprazol, pues permite conseguir un efecto prolongado a pesar de su corta semivida plasmática. El posterior inicio de la actividad secretora, inhibida por el omeprazol, requiere nueva aparición, mediante síntesis de la enzima inhibida cuya vida media aproximada es de 18 horas (7-9).

http://www.sefh.es/revistas/vol21/n5/243_256.PDF

stos son casos donde la retención de la especie activa en sitio de acción, ejemplo clásico es el omeprazol. Deben buscar el mecanismo de acción como antiulceroso. La mayoría de ellos son profármacos, ocurre una bioactivación. En los libros aparece como fármaco por conveniencia para no entrar en detalle. ESTA ES UNA BUENA PREGUNTA

Protección en caso de cortisona: antiinflamatorio esteroidal, puede ser protegido por una espirolactona, en este caso tiazonilidina la cual liberaría por hidrólisis la respectiva cortisona. En caso anterior se protegió el alcohol en parte superior q es lo mas común.


espirotiazolidina


Dopamina, otra forma de formar ésteres para que pueda entrar bastante al SNC en mayor concentración y esterasas liberan la dopamina. Algunos casos podemos proteger en el caso de AZT podemos proteger el alcohol primario, al igual que antitumorales o anticonvulsivantes que se manipulan para aumentar el tiempo de vida media en el organismo.



Otro esteroidal, pero en este caso es para aumentar la biodisponibilidad del fármaco q es una secuencia de aminoácidos q por unos procesos de hidrólisis libera la encefalina q actúa como analgésico tipo morfina. Este es el precursor conocido como endorfina, se le conoce así porque tiene actividad analgésico equivalente al esqueleto de morfina. Es muy inestable y no alcanza el SNC entonces se debe usar más de un artificio como un esteroide y un aminopeptidil para así pasar BHE y por oxidación e hidrólisis liberarlo. Normalmente biosintetizamos endorfinas en el cerebro y dependiendo de las situaciones mal llamadas estrés y de la percepción q se tenga de ellas, nosotros vamos a tener niveles en el cerebro de estos péptidos y podemos afrontar los problemas más fácil o difícilmente. Endorfinas porque esqueleto se parece a morfina



En clase de metabolismo vamos a ver algunos casos donde pueden ocurrir hidroxilaciones aromáticas de primer orden, generan anillos aromáticos q pueden producir grupo hidroxilo por epoxidación, cuyo anillo puede ser abierto y causar radicales libres q no son deseados. Existe desalquilaciones (hidrólisis de ésteres) como mecanismo para proteger algunos fármacos…

Más adelante vemos Acetilcolina, el análogo de carbacol y como la introducción de grupos metilo en posición R y como la velocidad de hidrólisis disminuye. Entonces actúa como antagonista de la ACh. Intoxicaciones por insecticidas órganofosforados sería útil usar un análogo de la ACh q puede desplazarlo y estabilizar algunas funciones vitales



Encefalina péptido, analgésico, se compara contra la morfina, por eso se le da el nombre de endorfinas. En este caso tenemos morfina clásica donde grupo fenol es protegido con distintos grupos aumentando su actividad biológica.



Disminución de toxicidad: un mecanismo es suprimir el metabolismo, desviar el metabolismo hacia reacciones no oxidativas, por eso hay fármacos diseñados para q se desactiven de forma controlada y predecible. En la clase de metabolismo nos va a ayudar a conocer o controlar o mantener la actividad del mismo… es como lo contrario a lo q se estaba viendo, se busca q se elimine más rápido para q no alcance niveles tóxicos, cuando conviene q se elimine rápido

En caso de análogos de ACh: suxetonio, decametonio



Atracurio, relajante muscular para operaciones, este es el fármaco en forma de dímero el cual permite una mejor actividad biológica.

Se le llaman fármacos blandos en donde básicamente son compuestos q se inactivan por el metabolismo. Llegan al sitio de acción y se inactiva lo antes posible.

Fenilbutazona, antiinflamatorio de los 70’s, hoy día se sacó de los humanos por la FDA se sigue en veterinaria. Por metabolismo oxidativo forma oxifenbutazona q es un análogo mucho mas activo. Este analgésico si se usa en humanos, en los partos. En caso de partos de ganado vacuno se puede usar la fenilbutazona q se excreta y no aparece en la leche, por lo q leche si se puede usar. Es interesante porq otros analgésicos (cloranfenicol) si se eliminan por la leche. No solo importa lo de humanos sino lo de animales porq se pueden hacer ventas interesantes

Fluocortolona, esteroidal, antiinflamatorio. Procesos metabólicos oxidativos permiten eliminación rápida del organismo. Antes se protegía esta posición para aumentar la vida media. Pero ahora fármaco q llega a sitio de acción y oxidado y es eliminado por reacciones de primer orden, q se verán en próxima clase, luego reacciones de conjugación, y se excreta.



Existe un anillo β-lactámico, cefalosporina (anillo de 6). Grupo q en presencia de la luz, la amida es hidrolizada y ocurre un ataque hidrofílico e inactiva la penicilina, Lo q se busca es q sea estable sino se busca q sea estable, q no sea metabolizado antes, q alcance bacteria, a β-lactamasas no destruyen a carbonilo q es electropositivo q le fascinan las β-lactamasas las ven a kilómetros y las hidrolizan. Si vial es ámbar se mantiene protegido de luz y no hay consecuencias. En presencia de luz se inactiva, si se protege de luz no se rompe. Si se elimina entonces las bacterias no generan resistencia a ellos, se inactiva antes.


similar:

Transcripción: Rossana Betancourt, Elizabeth Campos iconTranscribe: Elizabeth Campos

Transcripción: Rossana Betancourt, Elizabeth Campos iconTranscripción de la charla de Elizabeth Gilbert

Transcripción: Rossana Betancourt, Elizabeth Campos iconResumen En la física y en la química existen campos de desintegración...

Transcripción: Rossana Betancourt, Elizabeth Campos iconElizabeth santamaria hernandez

Transcripción: Rossana Betancourt, Elizabeth Campos iconKarla elizabeth galvez ramos 1”a t/V

Transcripción: Rossana Betancourt, Elizabeth Campos iconElizabeth Amado Peña, Jeison Quiroga

Transcripción: Rossana Betancourt, Elizabeth Campos iconDocente: Dra. Elizabeth Casco Funes de Nuñez

Transcripción: Rossana Betancourt, Elizabeth Campos iconProfesor de Agroecología Universidad de California, Berkeley Elizabeth Bravo

Transcripción: Rossana Betancourt, Elizabeth Campos iconProfesor de Agroecología Universidad de California, Berkeley Elizabeth Bravo

Transcripción: Rossana Betancourt, Elizabeth Campos iconCampos de aplicacióN


Medicina



Todos los derechos reservados. Copyright © 2015
contactos
med.se-todo.com