Informe de Evaluación modelo Génesis




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El RAR de la variable principal es de -1,3% (IC95%: -7,3% a +4,6%). No atraviesa el valor de no inferioridad que es de 9,2 %. Por tanto queda demostrada la no inferioridad de dabigatrán frente a enoxaparina
-Ensayo Pivotal 1160.48. (RE-NOVATE)
Participan 3.494 pacientes en cirugía electiva de sustitución total de cadera. Ensayo de no inferioridad.


Tabla 5. RE-NOVATE

Eriksson B I et al: Lancet 2007; 370: 949–56.

-Diseño: Ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, en pacientes con cirugía de prótesis total de cadera. De no inferioridad. Llevado a cabo en 115 hospitales de Europa, Australia y Sudáfrica.

-Nº de pacientes: Fueron reclutados 3613 pacientes, 3494 randomizados y 2651 es decir un 76% fueron incluidos para estudiar la variable de eficacia.

-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Recibieron tratamiento durante 28-35 días con dabigatrán etexilato (150mg/24h ó 220mg/24h) o enoxaparina subcutánea 40mg/día.

-Esquema de tratamiento: reciben la primera dosis de dabigatrán 1-4 h después de la intervención, la primera dosis es la mitad y enoxaparina iniciada antes de la intervención, en la noche anterior .

-Criterios de inclusión: Pacientes de más de 18 años y peso superior o igual a 40kg, que tienen prevista una artroplastia total electiva unilateral de cadera

-Criterios de exclusión: diátesis hemorrágicas, problemas de coagulación, historia de enfermedad craneal, cirugía mayor, enfermedad cardiovascular, historia de infarto de miocardio, HTA no controlada en los últimos 3 meses, sangrados gastrointestinales o urogenitales en los últimos 6 meses, alteraciones hepáticas, IR con creatinina <30ml/min, en tratamiento con AINEs de acción prolongada. Embarazo, y potencial embarazo. Se permitió seguir con AAS <160 mg/día y con Coxibs.

-Variables principal y secundarias. Ver cuadro anterior

-Tipo de análisis: Estudio de no inferioridad con un margen del 7,7 % en la variable principal (margen que es la mínima diferencia que preserva los 2/3 del 95% del intervalo de confianza de un metanálisis de enoxaparina vs placebo 8 a 14 días de duración). Análisis FAS (Full Análisis Set) similar a ITT modificado, en pacientes en que se dispone de la venografía. Análisis PP secundario.

Resultados 220 mg/dia

Variable evaluada en el estudio

DABIGATRAN

220 mg/día

N =880

ENOXAPARIN A 40 mg/día

N =897

RAR (IC 95%) * Diferencia Riesgo Absoluto

P

NNT (IC 95%)*

Resultado principal

-Variable compuesta (TEV prox +TEV distal + TEP + EP + Mortalidad)


53 (6,0%)


60 (6,7%)


-0,7 %


Ns


NA

Resultados secundarios

TEV prox o distal asintomática

-distal

-proximal

TVP sintomática

Embolismo Pulmonar no mortal

Mortalidad no asociada a VT
TEV mayor” o grave


40/874 (4,6%)

22/874 (2,5%)

18/905 (2,0%)

6/1137 (0,5%)

5/1137 (0,4%)

3/1137 (0,3%)
28/909 (3,1%)


56/894 (6,3%)

24/894 (2,7%)

32/914 (3,5%)

1/1142 (0,1%)

3/1142 (0,3%)

0/1142 (0 %)
36/917 (3,9%)


-1,3 %

-0,2 %

-1,5 %

+0,4%

+0,1%

+0,3 %
-0,8%


Ns

Ns

Ns

Ns

Ns

Ns
Ns


NA

NA

NA
NA
NA
NA

NA

(*) IC 95 % y el NNT se exponen en la tabla solo si p<0,05 .NA: No apropiado ya que p>0,05.. NS: No significativo p>0,05


El RAR de la variable principal es de –0,7% (IC95%: -2,9% a +1,6%). No atraviesa el valor de no inferioridad que es de 7,7 %. Por tanto queda demostrada la no inferioridad de dabigatrán frente a enoxaparina
-Ensayo de apoyo 1160.24. (RE-MOBILIZE).
Participan 2615 pacientes en cirugía electiva de sustitución total de rodilla que compara dabigatrán oral una vez al día con enoxaparina “pauta americana” es decir 30 mg/12h y la primera dosis 12h-24 h después de la intervención .


Tabla 6. RE-MOBILIZE

The RE-MOBILIZE Writing Committee: The Journal of Arthroplasty 2009; 24, 1: 1-9

-Diseño: Ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, en pacientes con cirugía de prótesis total de rodilla. De no inferioridad y de superioridad. Llevado a cabo en 58 centros de EEUU, 30 de Canada, 8 de México y 1 de UK

-Nº de pacientes: Fueron reclutados 3016 pacientes, 2615 randomizados y 1896 pacientes, es decir un 73%, fueron incluidos para estudiar la variable de eficacia.

-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Recibieron tratamiento durante 12-15 días con dabigatrán (150mg/24h ó 220mg/24h) o enoxaparina subcutánea 30 mg/12 h. Randomizados después de la cirugía.

-Esquema de tratamiento: reciben la primera dosis de dabigatrán 6-12 h después de la intervención, primera dosis es la mitad. La enoxaparina se inicia 12-24 h después de la cirugía. La duración del tratamiento en principio 12-15 días. Se hizo seguimiento durante los 3 meses siguientes a la intervención.

-Criterios de inclusión: Pacientes de más de 18 años y peso superior o igual a 40kg, que tienen prevista una artroplastia total rodilla y que han firmado el consentimiento informado para formar parte del estudio.

-Criterios de exclusión: diátesis hemorrágica, cirugía mayor o traumatismos previos, historia de infarto de miocardio en los últimos 3 meses. Antecedentes de ictus hemorrágico o enfermedad intracraneal aguda, HTA no controlada, sangrados gastrointestinales, urogenitales en los ultimos 6 meses, alteraciones hepáticas graves, IR con lCr < 30 mL/min, anticoagulantes o AINES de acción prolongada durante el tto. Neoplasia, mujer en edad fértil. Se permitió seguir con AAS <160 mg/día y con Coxibs.

-Variables principal y secundarias. Ver cuadro anterior

-Tipo de análisis: Estudio de no inferioridad con un margen del 9,2% en la variable principal (margen que es la mínima diferencia que preserva los 2/3 del 95% del intervalo de confianza del estudio de enoxaparina vs placebo).

Resultados 220 mg/dia

Variable evaluada en el estudio

DABIGATRAN

220 mg/día

N =604**

ENOXAPARIN A 30 mg/12h

N =643**

RAR (IC 95%) * Diferencia Riesgo Absoluto

P

NNT (IC 95%)*

Resultado principal

-Variable compuesta (TVP prox +TVP distal + TVP + EP + Mortalidad)


188 (31,1%)


163 (25,3%)


+5,8 %

(0,8% a 10,8%)


<0,05


18 (10-126)

Resultados secundarios
TVP prox o distal asintomática

-distal

-proximal

TVP sintomática, EP o muerte

EP no mortal

Mortalidad no asociada a VT
TEV mayor” o grave



167 (27,6%)

14 (2,3%)

5 (0,6%)

6 (1,0%)

0 (0%)

0 (0%)
21/618 (3,4%)



148 (23,0%)

10 (1,6%)

6 (0,1%)

5 (0,8%)

0 (0 %

0 (0%))
15/668 (2,2%)



+3,6 %

+0,7 %

+0,5%

+0,2%

0

0
+1,2%



Ns

Ns

Ns

Ns

Ns

Ns
Ns



NA

NA

NA
NA
NA
NA

NA

(*) IC 95 % y el NNT se exponen en la tabla solo si p<0,05. NA: No apropiado ya que p>0,05. NS: No significativo p>0,05


En este ensayo no se consiguió demostrar la no inferioridad de dabigatrán, ya que el margen superior del IC95% del resultado principal supera el valor delta de no inferioridad del +9,2%. Por el contrario se demuestra que dabigatrán 220 mg/día es inferior a enoxaparina en la posología “americana” de 30 mg/12h empleada en el ensayo. Por tanto enoxaparina es superior a dabigatrán con un RAR de +5,8% (IC95% +0,8% a +10,8%) para la variable principal, con un NNT de 18 (10-126).
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados

Ver anexos al final del documento, con tablas evaluativas de validez interna y externa.
-Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:
Los estudios tienen una validez interna elevada y el comparador es adecuado, ya que enoxaparina y otras HBPM son los tratamientos de referencia empleados actualmente.

Sin embargo los análisis son por ITT, cuando lo que se recomienda en estudios de no inferioridad es hacerlo Per Protocol. Por ejemplo en el estudio Re-MODEL, los análisis se realizan:

-Full Analysis Set (FAS population): “Comprised of those patients who were randomised, received at least one subcutaneous injection or one oral dose of study medication, went through surgery, and had had confirmed VTE data (i.e. evaluable venogram or confirmed symptomatic DVT, PE, or death) during the treatment period.”

-Per-protocol set or PP or PPS population: id id ….without relevant protocol deviations.”

-According to the statistical plan the primary analysis was based on the FAS, whereas the PPs analysis was foreseen to be used additionally only if this population fell below 90% of the primary efficacy analysis population.

El Informe EMEA critica este planteamiento:

In the opinion of the Rapporteur this approach is not completely in accordance with the guideline “statistical principles for clinical trials” (CPMP/ICH/363/96) which states that in a “non-inferiority trial use of the full analysis set is generally not conservative and its role should be considered very carefully.” The ”Points to Consider for switching between Superiority and Non-Inferiority” (CPMP/EWP/482/99) assigns equal importance to the Full Analysis Set and the PP analysis Set. Both the FAS and the PP analysis in the pivotal trials provided similar results”.
El valor delta de no inferioridad establecidos 9,2% y 7,7% no se ha establecido por su relevancia clínica, sino como los 2/3 del 95% del intervalo de confianza del estudio de enoxaparina vs placebo. Parece un margen excesivamente amplio en valores absolutos, aunque como se trata de una variable compuesta en la cual la mayoría de eventos son venográficos asintomáticos y no tienen consecuencias clínicas, el margen de no inferioridad para eventos clínicos que se deriva del anterior parece mas razonable
-Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital:
Características de los pacientes: En el ensayo REMODEL son 37,9 % de los pacientes con anestesia general, >75 años 19,6%, >90 Kg 26,5%, un tercio con IR leve y 5,4% con IR moderada, No fumadores 70%. Media de 63-65 años

En el RENOVE 30,5 % de los pacientes con anestesia general, >75 años 14,1%, >90 Kg 18,5%, un tercio con IR leve y 6,6% IR moderada, No fumadores 63%. Media de 67-68 años.

El informe de UKMi, señala que hay una baja proporción de enfermedades concomitantes, como por ejemplo enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardiaca, historia previa de TEV, y por otro lado una elevada proporción de no fumadores, que lo alejaría de la población candidata al tratamiento en nuestro medio.
-Relevancia clínica de los resultados:
La eficacia de dabigatrán 220 mg/día es similar a la de enoxaparina 40 mg/dia, posología empleada en nuestro medio. Los resultados de no inferioridad con la variable principal, indican la “equivalencia” entre dabigatrán y enoxaparina.

Pero el estudio REMOBILIZE indica la superioridad de enoxaparina 30 mg/12h sobre Dabigatrán 220 mg/día en proflaxis de rodilla. El diferente resultado de eficacia entre la pauta europea de enoxaparina (REMOVE) y la pauta americana (REMOBILIZE), debe tenerse en cuenta además el momento de inicio de la profilaxis y la duración media del tratamiento 13 días vs 8 días y otros factores (ver tabla 7).


Tabla 7. Comparación del diseño y delos resultados de los ensayos RE-MODEL y RE-MOBILIZE.



Otras diferencias: En REMOBILIZE la randomización fue realizada postcirugía, y la técnica quirúrgica de uso torniquete es diferente.


Cuando se valoran los resultados del comparador (grupo enoxaparina) en ambos estudios, los resultados son mucho mejores para la pauta “americana” para la variable principal, 25,3 % versus 37,3%. Ello parece indicar que la pauta americana de enoxaparina es superior a la europea, más que a que dabigatrán sea inferior. Las dos pautas “transatlánticas” de enoxaparina nunca han sido comparadas directamente en cirugía de rodilla. Un ensayo comparativo directo en artoplastia de cadera de ambas pautas mostró una diferencia de 14 % vs 11 %, favor de la pauta “americana” que no llegaba a ser significativa por muy poco.

En resumen parece que la pauta de enoxaparina 30 mg/12h podría ser superior a la de 40mg/24h, en cuanto a eficacia. Aunque cuando se comparan los resultados de las variables secundarias clínicas, las diferencias no son significativas.
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