Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitari Son Dureta
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C  entro de Información del MedicamentoServicio de Farmacia. H.U.S.D.
Fármaco: Hialuronato sódico. Indicación clínica solicitada: Infiltración en pacientes con dolor y/o limitación de movimientos de la articulación temporomandibular (ATM). Por ello la presentación solicitada es la de 1 ml. Autores / Revisores: F do Pazo. P. Ventayol. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: no existe.
Facultativo que efectuó la solicitud: José Iriarte Ortabe. Servicio: Cirugía Maxilo-Facial. Justificación de la solicitud: Reducción del dolor en la articulación temporo mandibular según la escala analógica visual. Fecha recepción de la solicitud: 16 Enero 2008. Petición a título: Consenso + Jefe de Servicio.
Nombre genérico: Hialuronato sódico 1 % Nombre comercial: Ostenil Mini jeringas precargadas1 ml. Laboratorio: Masterfarm S.L. Grupo terapéutico: Producto Sanitario clase III. Grupo Terapéutico (catálogo de parafarmacia del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos): 17H01. Vía de administración: Inyección intraarticular. Tipo de dispensación: Producto Sanitario no financiado por el Sistema Nacional de Salud. Vía de registro: Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios.
4.1 Mecanismo de acción. El ácido hialurónico (AH) es un polímero natural, que confiere propiedades viscoelásticas al líquido sinovial. En una articulación normal está altamente concentrado en la capa superficial del cartílago articular, así como en las capas superficiales de la membrana sinovial. En el líquido sinovial, el AH actúa como lubricante y absorbente de impactos, como agente de reserva energética entre los cartílagos opuestos, como barrera semipermeable regulando intercambios metabólicos entre el cartílago y el líquido sinovial, además de actuar como agente controlador del paso de células y como escudo viscoelástico alrededor de los sinoviocitos y las terminaciones nerviosas adyacentes. En desórdenes degenerativos de las articulaciones como la osteoartritis, el AH del líquido sinovial está fragmentado y depolimerizado con la correspondiente reducción en viscoelasticidad. Esto incrementa la carga mecánica en la articulación, lo que provoca una descomposición del cartílago y posteriormente dolor y movilidad restringida de la articulación afectada. La inyección intraarticular de AH mejora la calidad del fluido sinovial favoreciendo sus propiedades viscoelásticas y reduciendo el estrés mecánico. Como consecuencia, proporciona alivio del dolor, mejoría en la movilidad articular y reducción de la inflamación. La administración de AH también puede estimular su síntesis endógena. Se considera que su mecanismo de acción es físico y no farmacológico, por lo que su comercialización se realiza al amparo del RD 414/96 de 1 de Marzo por el que se regulan los Productos Sanitarios. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios: Alivio del dolor y mejora de la movilidad restringida provocada por cambios traumáticos y/o degenerativos en las articulaciones sinoviales pequeñas; por ejemplo las articulaciones facetarias lumbares de la columna vertebral, la articulación anterior del pulgar, las articulaciones interfalángicas de los dedos de las manos y de los pies, la articulación proximal del dedo gordo del pie y la articulación temporomandibular. En la siguiente tabla se recogen las características de los principales productos sanitarios que contienen AH:  4.3 Posología, forma de preparación y administración.
4.4 Farmacocinética.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. En fecha 27/03/08 se realizó la siguiente búsqueda bibliográfica mediante Medline: ["Temporomandibular Joint Disorders"[Mesh] AND "Hyaluronic Acid"[Mesh] AND ((Randomized Controlled Trial[ptyp])) Limits: published in the last 5 years, English, Spanish] Se dispone de 2 ensayos clínicos que comparan el AH con corticosteroides (Møystad A et al 2008 y Bjørnland T et al 2007). Estos ensayos han sido tenidos en cuenta para la evaluación de la eficacia del AH. También se han analizado dos estudios observacionales (Yeung et al 2006, Sato et al 2001). 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos. Se trata de dos ensayos clínicos aleatorizados y ciegos donde se compara la inyección intraarticular de AH con la de corticosteroides. En realidad son dos publicaciones utilizando los datos de la misma muestra, una de ellas se centra en la eficacia y seguridad desde el punto de vista clínico y la otra examina la evolución de la ATM utilizando técnicas de imagen (TC). La población a estudio fueron pacientes > 20 años, con dolor en la ATM de > 1 año de evolución, con función mandibular disminuida y evidencia radiográfica de osteoartritis en ATM. Inicialmente 52 pacientes cumplieron los criterios de inclusión, de los que 40 fueron incluidos en el ensayo de eficacia y 36 en el de evaluación por TC. El tratamiento consistió en dos inyecciones intraarticulares espaciadas 14 días de AH o corticosteroides y el posterior seguimiento durante 6 meses.
‡reducciones significativas en ambos grupos (p<0,0001). †diferencia a los 6 meses
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados Nos basaremos principalmente en el análisis de los dos ensayos clínicos aleatorizados para valorar la eficacia del tratamiento con AH. De los 52 pacientes incluidos, 12 no presentaban hallazgos radiológicos de osteoartritis y 4 no fueron examinados mediante TC a los 6 meses. Los 40 pacientes finalmente incluidos fueron aleatorizados en dos grupos: 20 pacientes en tratamiento con AH (17 evaluables por TC) y otros 20 con corticosteroides (19 evaluables por TC). No hubo abandonos por parte de los pacientes. Se mantuvo el ciego para el paciente desde la aleatorización hasta el final del seguimiento, pero en ningún momento se especifica que el investigador haya sido ciego. Ambos grupos son similares en cuanto a sexo, edad y duración de los síntomas de la ATM. La única diferencia significativa al inicio la encontramos en el subgrupo de pacientes “sin sonido” en la articulación (6/20 en el grupo de AH vs 2/20 en el grupo de costicosteroides). El tratamiento con corticosteroides parece un comparador adecuado, aunque en nuestro hospital solo se trata esta patología con paracetamol v.o. Entre los dos ensayos observamos resultados dispares, ya que clínicamente (Bjørnland T et al 2007) se consigue reducir de forma significativa la intensidad del dolor, mientras que mediante las técnicas de imagen (Møystad A et al 2008) se demuestra que no se detiene la progresión de la osteoartritis de la ATM con ninguno de los dos tratamientos. Los otros dos estudios (Yeung RW 2006 y Sato et al 2001) coinciden en el resultado con el ensayo de Bjørnland T et al ya que muestran una disminución en la intensidad del dolor. Pero se trata de estudios que aportan escasa evidencia ya que uno de ellos es retrospectivo y en el otro no existe un comparador. 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones. Existe una revisión Cochrane sobre hialuronato para trastornos de la ATM publicada en el 2002 con los siguientes resultados:    Los autores concluyen lo siguiente: “No hay pruebas suficientes, consistentes para apoyar o refutar el uso del hialuronato para el tratamiento de pacientes con trastornos de la articulación temporomandibular. Es necesario realizar más ECA de alta calidad sobre el hialuronato antes de poder establecer conclusiones firmes con respecto a su efectividad.” 5.4 Evaluación de fuentes secundarias. -Evaluaciones previas por organismos independientes: Nacional: Existe un informe génesis elaborado en el Hospital Universitari Vall d’Hebron donde recomiendan no incluirlo en la guía farmacoterapéutica ya que no existe suficiente evidencia sobre su eficacia. Además existen dos informes de Agencias de Tecnologías Sanitarias (AETSA 2006 y AVALIA-T 2005) que examinan el uso de AH en artrosis. En ambos se concluye que a pesar de que se puede considerar una técnica segura, no se ha encontrado evidencia suficiente que muestre superioridad en eficacia del AH frente a placebo o preparados convencionales en el tratamiento de la atrosis.
6.1. Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o gravedad) Las reacciones adversas más frecuentes tras su administración intraarticular son: dolor, hinchazón y derrame en la zona de inyección. También se han descrito casos de artritis pseudogotosa y algún caso de artritis séptica y anafilaxia. 6.2. Ensayos Clínicos comparativos. La seguridad no es un objetivo definido en la metodología del ensayo de Bjørnland T et al. El número y las características de los efectos adversos detectados se exponen en la siguiente tabla.
(*) Los IC 95% se exponen en la tabla sólo si p<0,05 (**) n1, n2 y n3 son los tamaños de muestra de cada subgrupo Según los autores el dolor tras inyección de AH pudo ser debido a la cantidad inyectada o a una administración incorrecta. Sin embargo, el rash tras la administración de corticosteroides pudo deberse a la naturaleza cristalina de los corticoides de acción prolongada o alergia al anestésico local. Tras el cambio de anestésico local no se presentó esta reacción adversa. 6.4. Precauciones de empleo en casos especiales, -En embarazo, lactancia y niños no ha sido establecida su seguridad, y en pacientes ancianos se debe utilizar con precaución ya existe poca información. -Contraindicaciones: hipersensibilidad a algún componente, enfermedad inflamatoria articular (artritis reumatoide o enfermedad de Bechterew). -Interacciones: precaución con desinfectantes que contengan sales de amonio cuaternarias (incluidos cloruro de benzalconio o clorhexidina) ya que puede producirse precipitación. 6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco. El punto más importante para evitar errores y/o efectos adversos es la administración. Una correcta asepsia nos garantizará la ausencia de una posible infección, y la administración del volumen preciso y con una técnica adecuada reducirá el riesgo de efectos advesos.
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales.
1PVP; no se dispone de PVL + IVA 2Suponiendo 180 días de tratamiento. 7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual.
Suponiendo 10 pacientes al año tratados con una media de 2 inyecciones, el coste anual para el hospital sería de 800 €.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Vemos que la eficacia del AH no se ha demostrado con datos evidentes. Los 2 ensayos clínicos aleatorizados en realidad parten de una misma muestra y ofrecen unos resultados dispares; parece que desde el punto de vista clínico se consigue una mejoría que luego no puede ser demostrada con las técnicas de imagen. La revisión Cochrane y los informes de evaluación de organismos independientes no apoyan el uso del AH por falta de evidencia, ya que hay pocos estudios, con pocos pacientes y con un diseño de calidad cuestionable. Podemos considerar que la inyección intraarticular es segura si se realiza con una técnica adecuada y en un ambiente aséptico. Teniendo en cuenta que no existen datos que muestren evidencia de su balance eficacia/seguridad el coste en este caso es una cuestión de escasa importancia. No disponemos de datos en nuestro hospital acerca del uso de corticosteroides o AINEs en esta indicación para comparar el posible impacto del tratamiento con AH. Es un tratamiento que podría ser útil en aquellos pacientes en los que la terapia habitual no ha resultado eficaz o esta está contraindicada. Deberíamos disponer de ensayos de mayor calidad, con un mayor número de pacientes y comparando también con AINEs para posicionar el AH dentro del arsenal terapéutico para el tratamiento del dolor y/o la limitación de movimientos de la ATM. -La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: C-1.- El medicamento es de una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes para las indicaciones propuestas. Además, no aporta ninguna mejora en el perfil de coste-efectividad, ni en la organización o gestión de los servicios. Por tanto NO SE INCLUYE EN LA GFT
Sato S, Oguri S, Yamaguchi K, Kawamura H, Motegi K. Pumping injection of sodium hyaluronate for patients with non-reducing disc displacement of the temporomandibular joint: two year follow-up. J Craniomaxillofac Surg. 2001 Apr;29(2):89-93. Yeung RW, Chow RL, Samman N, Chiu K. Short-term therapeutic outcome of intra-articular high molecular weight hyaluronic acid injection for nonreducing disc displacement of the temporomandibular joint. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2006;102(4):453-61 Bjørnland T, Gjaerum AA, Møystad A. Osteoarthritis of the temporomandibular joint: an evaluation of the effects and complications of corticosteroid injection compared with injection with sodium hyaluronate. J Oral Rehabil. 2007 Aug;34(8):583-9. Møystad A, Mork-Knutsen BB, Bjørnland T. Injection of sodium hyaluronate compared to a corticosteroid in the treatment of patients with temporomandibular joint osteoarthritis: a CT evaluation. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008 Feb;105(2):e53-60 Shi Z, Guo C, Awad M. Hialuronato para los trastornos de la articulación temporomandibular (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Àcid hialurònic estabilitzat d’origen no animal (NASHA) en tractament de l’artrosi. Informe Genesis de Daptomicina de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron. 04/2007 Fernandez-Lopez JC, Ruano Ravina A. Eficácia y seguridad del ácidp hialurónico em el tratamiento de la artrosis de cadera. Santiago de Compostela: Servicio Galego de Saúde, Axencia de Avaliación de Tecnologías Sanitarias de Galicia, avalia-t; 2005. Serie Avaliación de tecnologías. Consultas técnicas: CT2005/06. Llanos A, Villegas R. Ácido hialurónico estabilizado en el tratamiento de la artrosis. Sevilla: Consejería de Salud, Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía, ATESA 2006. Respuesta rápida. Informe 10 / 2006. Pulse aquí para instrucciones
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