Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Son Dureta
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| b) Estudios en dolor por cólico renal. Los tres estudios disponibles se realizaron con DKP 25 y 50 mg por vía IM e IV (tanto en perfusión continua como en bolus), en comparación con ketoprofeno 100 mg y Metamizol 2g. No se utilizó un grupo control con placebo por razones éticas. En todos los ensayos DKP mostró la misma eficacia que Ketoprofeno o Metamizol. - En el ensayo de Sánchez-Carpena publicado (ver tabla 3), se evaluó la eficacia analgésica de dos dosis de DKP (25 y 50 mg) por vía IM, en comparación con la dosis equivalente de Metamizol (2g). Las variables de eficacia principales fueron SPID (la suma de las diferencias relativas al nivel basal de la intensidad del dolor calculada como la suma ponderada de las diferencias de la intensidad del dolor a los 15, 30, 45 min, 1, 2, 4 y 6 h de la administración utilizando una escala verbal categórica de dolor), SAPID (lo mismo que el SPID pero utilizando una escala visual analógica del dolor), y TOTPAR (puntuación total de alivio del dolor estimada como la suma ponderada de la puntuación de alivio del dolor obtenida en la correspondiente escala verbal categórica de dolor en el intervalo de 15 min a 6 h después de la administración). Para el calculo del tamaño de muestra se consideró como clínicamente significativa una diferencia de 2 unidades en el SPID. Las variables secundarias fueron: máxima diferencia de intensidad dolorosa (PIDmax), máximo alivio del dolor (PARmax), tiempos transcurridos hasta conseguir el PIDmax y el PARmax, número de pacientes que consiguieron el PAR50% y media de tiempo transcurrido hasta obtener el PAR50% , duración de la analgesia, número de pacientes que requirieron medicación de rescate y tiempo hasta el rescate, y evaluación global de la eficacia analgésica realizada por el paciente. No es observó una relación dosis-efecto en los grupos de DKP. Tampoco se observaron diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento en ninguna de las variables principales del estudio. En les variables secundarias, las diferencies de intensidad del dolor durante la primera hora de tratamiento fueron superiores para los dos grupos de DKP en comparación con el grupo que recibió Metamizol, però únicamente fueron estadísticamente significativas a los 15 y 30 minutos. El tiempo hasta la obtención del PAR50% (disminución del dolor 50%) fue significativamente inferior para los dos grupos de DKP en comparación con Metamizol (15 min vs. 30 min -p=0.007-). Tampoco se observaron diferencias en efectos adversos excepto reacciones en punto de inyección.
* SPID: suma de las diferencias relativas al nivel basal de la intensidad del dolor calculada como la suma ponderada de las diferencias de la intensidad del dolor a los 15, 30, 45 min, 1, 2, 4 y 6 h de la administración utilizando una escala verbal categórica de dolor; SAPID: lo mismo que el SPID pero utilizando una escala visual analógica del dolor; TOTPAR: Puntuación total de alivio del dolor estimada como la suma ponderada de la puntuación de alivio del dolor obtenida en la correspondiente escala verbal categórica de dolor en el intervalo de 15 min a 6 h después de la administración. ** tanto para DKP 25mg Metamizol y para DKP 50mg Metamizol - En el ensayo de Debré (ver tabla 4), con diseño de no-inferioridad, se evaluó la eficacia analgésica en el tratamiento del cólico renal de DKP 50 mg /12h IV en comparación con Ketoprofeno 100mg /12h IV, ambos en infusión de 30 minutos. Los dos fármacos fueron equivalentes en lo que se refiere a diferencias de intensidad del dolor con el tiempo. -En otro estudio de Sánchez-Carpena (ver tabla 4) se evaluó la eficacia analgésica de DKP a dosis de 25 y 50 mg por vía IV (bolus) seguido de 25 mg/8h de Dexketoprofeno vía oral (3 dosis) comparado con una dosis de 2 g de Metamizol en perfusión IV de 15 minutos seguida de Metamizol oral 575 mg /8h. Los resultados de las variables principales del estudio (SAPID, SPID, TOTPAR-6h) fueron similares entre DKP 50 mg y Metamizol, y superiores a DKP 25 mg. Las diferencias en la intensidad del dolor (medida con las escalas analógica y verbal) y el alivio del dolor (medido con escala verbal) resultaron estadísticamente significativas a favor de DKP a dosis de 25 y 50 mg frente a Metamizol 2g a los 10 minutos de la administración, pero no después. El porcentaje de pacientes con VAS < 30 mm (pacientes aliviados de dolor) a lo largo del período postratamiento fue estadísticamente superior para DKP 50 mg frente a Metamizol 2 g a los 20 y 30 minutos del inicio del tratamiento, pero no posteriormente. En los pacientes en los que se valoró la continuación del tratamiento por vía oral no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos, valorando la intensidad del dolor con las escalas VAS y verbal, aunque los valores fueron superiores para Metamizol. Unicamente en los pacientes con VAS > 30 mm la media de intensidad dolorosa fue superior y estadísticamente significativa para los pacientes tratados con Metamizol 575 mg respecto a los tratados con DKP 25 mg.
c) Estudios en dolor músculo-esquelético. El ensayo de Capriati es un ensayo de no-inferioridad para evaluar la eficacia de DKP 50mg IM en comparación con Diclofenaco 75mg IM, en dolor lumbar agudo de intensidad moderada a severa (VAS>50mm). Los resultados de la variable principal SAPID0-6h fueron similares en ambos grupos y también lo fueron la diferencia máxima de intensidad del dolor (PIDmax) y el tiempo en alcanzarla (tabla 5)
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados De todos los ensayos disponibles, se valora la validez y la utilidad práctica de los resultados del ensayo clínico de Hanna et al, ya que es el único del que se dispone de la publicación. Del resto únicamente se dispone de comunicaciones a congresos y no es posible evaluar este aspecto. -Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: Los pacientes fueron aleatorizados, pero no se especifica el método utilizado. Hay una elevada tasa de pérdidas que se especifican, pero no se realiza análisis por intención de tratar. Los grupos iniciales son comparables entre si en lo que respecta a las variables demográficas e intensidad del dolor.
-Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital: El comparador es Ketoprofeno que es prácticamente el mismo fármaco (racémico). Serían más útiles los datos derivados de una comparación con Ketorolaco. La administración IM del fármaco no se adecua a nuestra práctica del uso IV. La administración de dos dosis es poco habitual en nuestro medio.
-Relevancia clínica de los resultados: En este estudio se demuestra la eficacia de DKP en analgesia balanceada, pero sólo como ahorro de morfina. La intensidad del dolor fue igual que con morfina sola y los efectos secundarios derivados de una mayor dosis de morfina tampoco fueron significativos 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones No se dispone de revisiones sistemáticas ni de meta-análisis publicados. 5.4 Evaluación de fuentes secundarias -Guías de Práctica Clínica: No se disponen -Evaluaciones previas por organismos independientes - A nivel nacional: - Hospital Gregorio Marañón: “Se aprueba para analgesia postoperatoria y dolor agudo en urgencias. Sólo se administrará dos días, en la fase más intensa de dolor. Siendo poca la variabilidad disponible de analgésicos para la vía intravenosa, podría incluirse en la guía del hospital, con esta limitación (máximo 6 dosis- paciente) y al igual que el ketorolaco nunca administrar vía oral más de 5 días. Una vez dado el alta por la UDA, el paciente volverá a tomar su analgésicos habituales pudiéndose sustituir por cualquier otro AINE oral, que tolere el paciente, preferentemente diclofenaco, naproxeno o ibuprofeno, para no evadir la política de prescripción de genéricos. Además se podría retirar de la guía el ketoprofeno y el Ketorolaco en sus presentaciones orales y parenterales”. - Hospital Virgen del Rocío: La baja calidad de las evidencias disponibles, así como la necesidad de abordar la analgesia post-operatoria en su conjunto aconsejarían la siguiente propuesta: No incluir el medicamento y solicitar que el servicio de anestesia del HRT realice un protocolo considerando todas las opciones terapéuticas de mórficos y AINEs con disponibilidad parenteral, teniendo en cuenta el protocolo ya existente en HG, por si fuera posible unificarlos. - Otros países: Se dispone de la información de Micromedex, pero no aporta nada nuevo. -Opiniones de expertos: No valorado. -Otras fuentes: No valorado
6.1. Descripción de los efectos secundarios más significativos (por frecuencia o gravedad) En la tabla 6 se tabulan los acontecimientos adversos notificados como al menos posiblemente relacionados con la administración parenteral de DKP en los ensayos clínicos, según información de ficha técnica, y se clasifican en función del órgano y sistema afectado y de su frecuencia: reacciones frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1 – 1%), raras (0,01 – 0,1%), o muy raras ( < 0,01%).
Otras reacciones adversas que podrían presentarse ya que se han observado para otros AINEs y pueden estar asociadas a los inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas son: meningitis aséptica, la cual predominantemente podría ocurrir en pacientes con lupus eritematoso sistémico o enfermedad mixta del tejido conectivo, y reacciones hematológicas (púrpura, anemias aplásica y hemolítica, raramente agranulocitosis e hipoplasia medular). 6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos. En los ensayos clínicos comparativos con los otros AINEs, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de aparición de efectos adversos, siendo la mayoría de ellos de tipo gastrointestinal (náuseas y vómitos) y dolor en el lugar de inyección. No obstante el tamaño de muestra de los ensayos no estaba calculado para detectar diferencias en efectos adversos Según información del laboratorio derivada del análisis por separado de todos los acontecimientos hemorrágicos de todos los estudios, no se encontró un aumento del riesgo de sangrado con DKP en comparación con el resto de comparadores activos (Ketoprofeno y Diclofenaco. Se excluye Tramadol por no tener efecto sobre la agregación plaquetaria), ni tampoco hubo un aumento significativo del riesgo hemorrágico en los pacientes con dolor postoperatorio que recibieron una HBPM (ver tablas 7 y 8).
*Comparadores activos: Ketoprofeno y Diclofenaco. ** Acontecimientos adversos hemorrágicos: anemia, hematemesis, hemorragia en el lugar de inyección, hematoma en el punto de inyección.
*Comparadores activos: Ketoprofeno y Diclofenaco. ** Acontecimientos adversos hemorrágicos: anemia, hematemesis, hemorragia en el lugar de inyección, hematoma en el punto de inyección. 6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad. Se dispone de dos estudios sobre Hemorragia Digestiva Alta asociada a la utilización de AINEs, uno de Laporte JR et al (Drug Safety 2004:27(6):411-20) y otro de Melero MJL et al (Rev Esp Enferm Dig 2002; 94(1):13-18). También se dispone de dos Butlletí Groc del Institut Català de Farmacología, uno de ellos sobre AINEs y Hemorragia Digestiva Alta, (2004;17(3):9-11) y el otro sobre seguridad de Ketorolaco (1994;7(4):11-3). - Laporte JR, Ibáñez L, Vidal X et al. Hemorragia digestiva alta asociada a la utilización de AINE: Fármacos nuevos en comparación con los clásicos. Drug Safety 2004:27(6):411-20. Estudio multicéntrico de casos y controles en diversos hospitales españoles e italianos sobre el sangrado gastrointestinal del tracto superior asociado con el uso de AINEs. El riesgo de este efecto adverso asociado con el uso de cualquier AINE en la semana anterior a que ocurra fue de 8.2 (IC95%: 7.1-9.5). En la siguiente tabla se especifica el riesgo por AINE y dosis:
* De todos los casos de HAD, porcentaje de los que son atribuibles al fármaco Encontraron que en nuestro medio el uso de AINE da lugar a 152 casos de HDA por millón de habitantes y año, y que el riesgo depende sobre todo del fármaco y de su dosis, así como de la comorbilidad y de los fármacos concomitantes. El estudio confirma los riesgos elevados ya conocidos asociados a Ketorolaco, piroxicam, indometacina, ketoprofeno, naproxeno y AAS (no cardiovascular), e indica que incluso a dosis bajas estos fármacos se asocian a riesgos elevados de HDA. En cambio, los riesgos de los analgésicos son mucho menores que los de los AINE. Aceclofenaco e Ibuprofeno se asocian a riesgos moderados y Dexketoprofeno, Meloxicam y Rofecoxib a riesgos intermedios. En este estudio se encuentra una gran variabilidad para el riesgo en función de la dosis para casi todos los fármacos excepto para Ketorolaco (independiente de dosis). Dexketoprofeno a dosis altas (>50mg/día, que suelen ser las dosis utilizadas en la práctica) se comporta de igual forma que Ketorolaco. - Melero MJL, Burillo JMT, Marcet AZ, et al. Comparative incidence of upper gastrointestinal bleeding associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Rev Esp Enferm Dig 2002; 94(1):13-18.
- Anónimo. Antiinflamatorios no esteroideos y hemorragia digestiva. Butlletí Groc - Institut Català de Farmacología 2004;17(3):9-11. Misma información que artículo de Laporte. Además afirma que “la toxicidad de ketorolaco ya fue objeto de polémica en los años noventa, y los estudios epidemiológicos también han indicado repetidamente que se asocia a un riesgo elevado de HDA. Es preciso recordar que la mitad de los países de la UE no han permitido su comercialización”. También dice “sería hora de que las autoridades reguladoras españolas y europeas se dieran por enteradas de los hallazgos de los estudios sobre toxicidad de los AINE, y se decidieran a tomar medidas pertinentes. La presencia en el mercado de fármacos sustancialmente equivalentes en sus indicaciones pero con perfiles de seguridad cuantitativamente diferentes sólo crea sufrimiento y gasto innecesario”. - Anónimo. De nuevo Ketorolac. Butlletí Groc – Institut Català de Farmacologia 1994;7(4):11-3. “A pesar de que el perfil de toxicidad de Ketorolac parece ser cualitativamente similar al de otros AINE, diversos datos han puesto en duda su seguridad relativa. El Comité de Especialidades Farmacéuticas (CEF) de la Unión Europea hizo pública una nota de “alerta” que hacía referencia, sobre todo, al riesgo de hemorragia digestiva y de insuficiencia renal asociadas a su uso” “No todos los países europeos adoptaron las recomendaciones del CEF. Las autoridades sanitarias alemanas suspendieron temporalmente su comercialización en junio de 1993. En Francia Ketorolaco era de uso exclusivamente hospitalario por vía parenteral; por razones similares, las autoridades sanitarias lo retiraron a finales del pasado año. En marzo de 1994 el CEF examinó de nuevo la relación beneficio-riesgo de Ketorolaco. La opinión de los distintos países no fue unánime en todos los aspectos. Todos coincidieron en que Ketorolaco es un fármaco con un margen terapéutico estrecho. Sin embargo, seis países miembros (Bélgica, Dinamarca, Italia, Luxemburgo, Reino Unido y España) consideraron que con las restricciones acordadas por el CEF se podía asegurar una relación beneficio-riesgo aceptable. Los otros seis (Alemania, Grecia, Francia, Holanda, Portugal e Irlanda) consideraron que las citadas restricciones no son suficientes y que, según los datos disponibles, la relación beneficio-riesgo es desfavorable. Sólo Francia y Alemania han retirado Ketorolaco del mercado; los demás países no lo tienen comercializado y han decidido no admitir su registro”. -Opiniones de expertos: Se dispone de una carta electrónica de Laporte JR de diciembre 2004 en e-fármacos (portal de discusión sobre medicamentos disponible en www.essentialdrugs.org/efarmacos/) acerca del uso de AINEs por vía parenteral. En ella puede leerse: “Desde su comercialización, el ketorolaco ha mostrado mayor toxicidad que otros AINE, sobre todo en términos de hemorragia gastrointestinal y de insuficiencia renal, en particular en pacientes de edad avanzada. La causa de esta mayor toxicidad podría residir en una dosis desproporcionadamente alta, en una curva dosis-respuesta con una pendiente muy marcada (lo que se traduce en grandes diferencias de intensidad de los efectos por modificaciones mínimas de la dosis, y en consecuencia en mayores riesgos en conjuntos de pacientes, porque la variabilidad interindividual unida a una elevada pendiente de esta curva implica mayor variabilidad de la respuesta, y en consecuencia de efectos indeseados). Una larga discusión entre los países de la UE dio lugar a una de las divisiones mas agudas que se recuerdan en la EMEA: la mitad de los países lo aprobaron, y la otra mitad o bien no lo aprobaron o bien lo retiraron del mercado. Los estudios fármacoepidemiológicos sobre su toxicidad gastrointestinal y renal han revelado de manera repetida que el ketorolaco se asocia a una toxicidad mayor que la de otros AINE. Datos no publicados recogidos en España (uno de los países que lo mantuvo en el mercado, sin razones para ello), indican que la mayoría de los usuarios de ketorolaco lo toman durante semanas o meses, cuando la ficha técnica limita su uso a unos pocos días”. -Otros posibles efectos adversos provenientes de comunicaciones de casos o estimables del efecto de clase: - Otras reacciones adversas que podrían presentarse ya que se han observado para otros AINEs y pueden estar asociadas a los inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas son: meningitis aséptica, la cual predominantemente podría ocurrir en pacientes con lupus eritematoso sistémico o enfermedad mixta del tejido conectivo, y reacciones hematológicas (púrpura, anemias aplásica y hemolítica, raramente agranulocitosis e hipoplasia medular). 6.4. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco Puntos relevantes en los que pueden producirse errores de medicación y recomendaciones para prevenirlos.
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales.
Coste incremental respecto a la terapia de referencia: Si se considera Ketorolaco como terapia de referencia, el utilizar DKP en su lugar tiene un coste incremental por día de tratamiento de entre 0 euros y 1.42 euros, en función de la posología utilizada (media 0.71 euros). 7.2. a- Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. No puede calcularse al no haber estudios comparativos con Ketorolaco. 7.2.b- Coste eficacia incremental estudios publicados No se conocen estudios farmacoeconómicos publicados. 7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Se ha calculado respecto a Ketorolaco.
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