Aproximación terapéutica a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (epoc)




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títuloAproximación terapéutica a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (epoc)
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Ensayos clínicos con tiotropio




n

semanas

RR exacerbaciones

(IC95%)










placebo

ipratropio

Salmeterol

Casaburi 200225

921

52

0,78 (0,59-1,02)





Van Noord 200026

288

13



0,89 (0,46-1,73)



Vincken 20026

535

52



0,76 (0,61-0,94)



Donohue 200223

623

24

0,69 (0,47-1,03)



0,96 (0,75-1,22)

Brusasco 200324

1207

24

0,74 (0,55-0,99)



0,92 (0,75-1,11)

Sin 200313

(meta-análisis)

3574




0,74 (0,62-0,89)

0,78 (0,63-0,95)

0,93 (0,80-1,08)




En definitiva, las evidencias disponibles no apoyan la preferencia por un 2 de acción prolongada o un anticolinérgico, por lo que la selección del tratamiento de mantenimiento inicial deberá individualizarse según las circunstancias del sujeto (los anticolinérgicos son preferibles si hay cardiopatías), la respuesta y tolerancia individual y la técnica de inhalación que resulte más apropiada.
e) Teofilina de liberación sostenida
Todos los estudios que han encontrado beneficio con teofilina en la EPOC se han realizado con la forma de liberación sostenida, por lo que sólo esta presentación tiene un papel en el tratamiento del EPOC estable1.
En un meta-análisis de 20 ensayos clínicos en EPOC moderada a grave, la teofilina de liberación retardada demostró un efecto positivo sobre FEV1 (incremento medio 100 ml, IC95% 40-160 ml), FVC (210 ml, IC95% 100-320 ml) y VO2 máx (195 ml/min, IC95% 113-298). También mostró un efecto modesto sobre los valores en reposo de PaO2 (incremento medio de 3,2 mm Hg; CI95% 1,2-5,1) y de PaCO2 (2,4 mm Hg; CI95% 3,5 a 1,2). Sin embargo, la tolerancia al ejercicio (distancia caminada) y las escalas de disnea no mejoraron en aquellos ensayos que evaluaron estas variables. Además, la teofilina se asoció con mayor incidencia de efectos adversos, sobre todo náuseas (RR frente a placebo 7,7; IC95% 1,5-39,9)27.
Por otra parte, aunque los ensayos disponibles con teofilina en EPOC estable son muy heterogéneos en cuanto a la medicación concomitante (desde ningún otro tratamiento hasta corticoides orales) y al método para evaluar la tolerancia al ejercicio, sorprende que la tasa de abandonos con teofilina fuese muy baja en casi todos ellos. Esto sugiere la posibilidad de un sesgo en la selección de los participantes, en el sentido de una mayor inclusión de pacientes cuya buena tolerancia a la teofilina ya era conocida27.
f) Asociaciones de broncodilatadores
La curva dosis-respuesta es aplanada para todos los broncodilatadores1, mientras que la toxicidad es dependiente de la dosis. Por ello, la asociación de broncodilatadores con diferentes mecanismos de acción puede potenciar la eficacia y suponer menos riesgo de toxicidad que el aumentar la dosis de un solo fármaco.



  • Ipratropio + 2-agonistas cortos


Dado que su mecanismo de acción es diferente, tres ensayos clínicos a corto plazo (3 meses) han comparado la asociación de ipratropio con salbutamol o metaproterenol, sobre un total de 1399 pacientes con EPOC avanzada (FEV1 medio cercano a 1L), para comprobar si mejoraba el control sintomático28-29. Aunque la asociación provocó mayores incrementos en el FEV1 que cada fármaco por separado, un meta-análisis encuentra que, a la hora de prevenir exacerbaciones, la asociación sí es superior a la monoterapia con el 2-agonista (RR 0,68; IC95% 0,51-0,91), pero no al ipratropio sólo (RR 1,04; IC95% 0,65-1,68)13. En definitiva, no parece haber evidencias suficientes para proponer la asociación de ipratropio y 2-agonista de forma rutinaria.

  • Salmeterol + ipratropio

Tres ensayos (dos no publicados) han evaluado la asociación de ipratropio (40 µg/6h) junto a salmeterol (50 µg/12h), comparándola con el salmeterol sólo, durante 8-12 semanas22. El área bajo la curva (AUC) para el FEV1 fue significativamente mayor con la asociación (diferencia media 1,38 L, IC95% 0,98-1,77 L), así como una mejora modesta respecto a la función pulmonar postbroncodilatador (incremento sobre la basal del FEV1 previsto: 8% frente a 5% con salmeterol sólo). La mejoría también se vió para la FVC (incremento sobre la basal: 12% frente a 7% con salmeterol sólo). Aunque se observó una mejoría en la subescala sintomática de la SGRQ y en la disnea, su magnitud fue modesta y hubo heterogeneidad entre los ensayos. La asociación provocó una reducción en la necesidad media de dosis de rescate (0,67 ‘puffs’/día, IC95% 0,06 a 1,22), pero el ensayo publicado no encontró cambios en el porcentaje de días ni de noches en las que fue necesario rescate15. La asociación no fue mejor que salmeterol para evitar exacerbaciones.

Los autores de la revisión concluyen que hacen falta más estudios que resulten menos heterogéneos entre sí, antes de poder recomendar rutinariamente la asociación de ipratropio y un 2 de acción prolongada. Además, plantean el impacto que pueda tener sobre el paciente la necesidad de usar inhaladores diferentes22.

  • EPOC mal controlado

Sin embargo, en sujetos con EPOC de cualquier gravedad que no logren un control adecuado con un solo broncodilatador, se debe ensayar la asociación de un 2-agonista y un anticolinérgico y, si no es suficiente, añadir teofilina de liberación retardada.
7.2. Corticoides
7.2.1. Corticoides inhalados
Se recomienda el empleo de corticoides inhalados en las siguientes situaciones:
a) Todos los pacientes con FEV1 <60% del esperado (con independencia del número de exacerbaciones), siempre asociados a un 2-agonista de larga duración.
b) Si el FEV1 >60%, sólo se administrarán corticoides cuando exista hiperreactividad bronquial (presente en cerca del 20% de los pacientes con EPOC). En esta franja de gravedad, el corticoide inhalado podrá asociarse o no a un 2-agonista de larga duración.
Selección de corticoide inhalado en la EPOC
La mayoría de las comparaciones directas entre corticoides inhalados se han realizado en el asma, por lo que en la EPOC apenas hay datos para preferir alguna de las 3 moléculas (budesonida, beclometasona, fluticasona). Las dosis equivalentes serían:


  • Fluticasona 500 µg/12h

  • Budesonida 800 µg/12h

  • Beclometasona 1000 µg/12h


Evidencia de eficacia de los corticoides inhalados en la EPOC
Los corticoides inhalados han demostrado reducir la incidencia de exacerbaciones y mejorar el estado de salud. Además, su retirada puede inducir exacerbaciones34. Un meta-análisis de los ensayos clínicos que habían evaluado su eficacia frente a placebo durante al menos 6 meses, confirma que logran reducir un 24% la incidencia de exacerbaciones. El beneficio parece depender de la gravedad. Así, el RR combinado de los 5 ensayos en los que el FEV1 medio era menor de 2,0L fue de 0,75 (0,71-0,80), mientras que el único ensayo con valores medios >2,0L que midió este efecto no evidenció beneficio sobre las exacerbaciones. El mismo meta-análisis observó un efecto modesto sobre el estado de salud medido mediante la escala SGRQ (1,4 puntos de mejoría respecto a placebo).
Ensayos que miden incidencia de exacerbaciones




fármaco

n

meses

FEV1

(L)

RR exacerbaciones

(IC95%)

Weir 1999(ver 13)

beclometasona

98

24

1,23

0,62 (0,41-0,95)

Bourbeau 199830

budesonida

79

6

0,93

0,47 (0,09-2,52)

CCLS (Vestbo 1999)31

budesonida

290

36

2,38

0,96 (0,77-1,20)

Paggiaro 199832

fluticasona

79

6

1,56

0,67 (0,49-0,90)

ISOLDE (Burge 2000)33

fluticasona

751

36

1,42

0,75 (0,71-0,80)

van der Valk 200234

fluticasona

244

6

1,75

0,83 (0,59-1,15)

  • Meta-análisis

Sin 200313

todos

4134







0,76 (0,72-0,80)


En los primeros 6 meses de tratamiento, el FEV1 creció unos 45 ml por término medio, pero el deterioro progresivo de este parámetro más a largo plazo no se vio afectado, siendo similar al observado con placebo13.
Corticoides inhalados y mortalidad en la EPOC
A pesar del beneficio confirmado en cuanto a exacerbaciones y estado de salud, persisten las dudas sobre si son capaces de modificar la progresión y el pronóstico, ya que a mayoría de los ensayos disponibles no han visto beneficio en este sentido31,33,37,38. Para analizar este último aspecto, un estudio (ISEEC) ha reevaluado los datos individuales de 7 ensayos frente a placebo de al menos 1 año de duración, concluyendo que los corticoides inhalados reducirían la mortalidad total en cerca de un 25% (HR 0,73; IC95% 0,55-0,96)35. El beneficio se vería exclusivamente entre sujetos con FEV1 < 50%. Sin embargo, este resultado debe ser considerado con precaución, ya que procede de la evaluación retrospectiva de ensayos que no habían sido diseñados para evaluar la mortalidad como resultado primario, y en ninguno de los cuales se observó una reducción de la mortalidad. Además, el intervalo de confianza se aproxima mucho a la unidad (0,96).
En este sentido, un ensayo reciente (TORCH) que incluyó a sujetos con FEV1 <60% del esperado y sin hiperreactividad bronquial, no ha encontrado que 3 años de tratamiento con fluticasona (500 µg/12h), usada en ausencia de 2-agonista de larga duración, sea superior al placebo para reducir la mortalidad total (HR 1,06, IC95% 0,89-1,27) ni la mortalidad respiratoria36.
7.2.2. Asociación de corticoides inhalados con 2-agonistas de acción prolongada
Dos meta-análisis13,42 han evaluado los datos comparativos de la asociación de un corticoide y un 2-agonista de acción prolongada, frente a placebo y la monoterapia con los mismos fármacos. Ambos concluyen que la asociación resulta más eficaz para reducir la tasa de exacerbaciones que el placebo o el 2 de efecto prolongado, pero no es superior al corticoide solo. La supervivencia fue similar en todos los grupos.





tto

n

(FEV1)

año

Exacerbaciones (RR, IC95%)

Mortalidad

vs

placebo

vs

2-largo

vs

corticoide

Vs

placebo

Mahler 200239

fluticasona +

salmeterol

674 (1,27L)

0,5







0,16

(0,01-3)

Szafranski 200340

budesonida +

formoterol

812

(0,99L)

1

0,76

(0,66-0,87)

0,77

(0,67-0,9)

0,89

(0,77-1,03)

0,66

(0,2-1,8)

TRISTAN41

fluticasona +

salmeterol

1465

(1,42L)

1

0,6

(0,5-0,73)

0,85

(0,7-1,04)

0,92

(0,75-1,13)



  • Meta-análisis

Sin 200313




2951




0,7

(0,6-0,78)

0,8

(0,71-0,9)

0,9

(0,8-1,02)

0,52

(0,2-1,34)
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