De la enfermedad cardiaca carcinoide
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    EVALUACION FARMACOECONOMICA DEL USO DE LOS AGONISTAS DE LA SOMATOSTATINA EN EL MANEJO DE LA ENFERMEDAD CARDIACA CARCINOIDE  La presente investigación fue financiada por:
Realizado por el Grupo de Investigación de Guia Mark, S.A de C.V México D.F., *** de *** de 2007 Guia Mark, S.A de C.V. www.guiamark.com CONTENIDO RESUMEN EJECUTIVO 4 1. antecedentes 12 2. planteamiento y justificaciÓn del problema incluyendo comparadores 15 3. objetivos del estudio 15 4. RACIONALIDAD DEL ESTUDIO 16 5. MATERIAL Y METODOS 16 6. ANÁLISIS ECONÓMICO 19 7. PRESENTACIÓN DE RESULTADOS 20 8. ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD 20 9. CONCLUSIONES 20 10. LIMITACIONES Y ALCANCES DEL ESTUDIO 20 11. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 20 ANEXOS 23    RESUMEN EJECUTIVO  OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL OBJETIVOS ESPECÍFICOS TIPO DE ESTUDIO Y FORMA DE ANÁLISIS COMPARADORES Y ALTERNATIVAS TERAPEÚTICAS COSTOS MEDIDA DE RESULTADOS O CONSECUENCIAS RESULTADOS CONCLUSIÓN  EVALUACION FARMACOECONOMICA DEL USO DE LOS AGONISTAS DE LA SOMATOSTATINA EN EL MANEJO DE LA ENFERMEDAD CARDIACA CARCINOIDE  1.antecedentesEl síndrome carcinoide incluye a un amplio grupo de neoplasias originadas en las células de Kulchitsky, cuya principal localización es el tracto gastrointestinal; otros lugares de ocurrencia menos frecuente son los bronquios, pulmones, ovarios, glándulas tiroides y paratiroides, timo, páncreas, tracto urogenital y vesícula y vías biliares (Caplin). Su estructura histológica se caracteriza por numerosos gránulos secretores de hormonas y aminas biógenas, siendo la serotonina la más abundante; otras sustancias detectadas son histamina, dopamina, neurotensina, corticotropina, sustancia P, prostaglandinas y calicreína (Caplin; Kulke). La secreción de péptidos vasoactivos es responsable del enrojecimiento facial, la diarrea, el broncoespasmo y demás características que configuran el síndrome carcinoide. La ocurrencia y severidad están directamente relacionadas con el tamaño del tumor y la presencia de metástasis, que suelen ser principalmente hepáticas (OToole). Su clasificación clásica, basada en el presumible origen embrionario, incluye: i) carcinoides del intestino anterior o cefálico, con presentación en esófago, estómago, duodeno, sistema biliar, páncreas, bronquios, pulmón y timo, y caracterizados por secretar bajas concentraciones de serotonina, ii) carcinoides del intestino medio, que se presentan en yeyuno, íleon, divertículo de Meckel, apéndice y colon derecho, y grandes secretores de serotonina, y iii) carcinoides del intestino posterior o caudal con presentación en colon izquierdo y recto, y productores de serotonina y ACTH (Kulke; Gilligan). Otras clasificaciones usan las características histológicas, el grado de diferenciación, siendo los grupos los carcinoides asociados con gastritis crónica atrófica tipo A (GCA-A) (más de 75% de los casos), los carcinoides asociados con el síndrome de Zollinger-Ellison y los carcinoides esporádicos (Caplin; Kulke; Granberg). Más de 50% de los carcinoides GCA-A son tumores multifocales (<1 cm), principalmente localizados en el cuerpo y el fondo gástrico. Suelen ser asintomáticos y hacen metástasis en menos de 10% de los casos (Elizalde). Si se considera al síndrome carcinoide en conjunto, se sabe que entre 40 y 90% de los tumores son metastásicos en el momento de su manifestación clínica (1,2) (OToole). Epidemiología El síndrome carcinoide es una enfermedad rara, según varios estudios; algunos estiman que ocurren con una frecuencia cercana a 2.5 por millón de habitantes son síndromes, siendo mayoritariamente del intestino medio (Oberg2004 x2; Plockinger) en países occidentales, mientras en países orientales como Japón son más frecuentes en el intestino posterior (Ito). En México no existen estimativos precisos de su real ocurrencia. Un estudio realizado en el Instituto Nacional de Cancerología en el que se revisaron todos los casos de síndrome carcinoide entre 1982 y 1997 (n= 27), permitió identificar que las presentaciones más frecuentes son en los aparatos digestivo (61%) y respiratorio (23%). Las localizaciones más frecuentes en el aparato digestivo fueron en el colon derecho (n= 3) y el apéndice cecal (n= 5). Otros datos importantes de dicho estudio indican que 47% de todos ya presentan metástasis en el momento de diagnóstico, lo cual tiene gran impacto en la sobrevida (Mondragón). Nótese que las características clínicas de síndrome carcinoide en México, tienden a parecerse más a las de los países orientales que de los occidentales. Manejo clínico Los síndromes carcinoides se presentan con síntomas no muy específicos, lo cual dificulta en gran medida su diagnóstico. Algunas ayudas para su diagnóstico son la cuantificación de la excreción urinaria de ácido 5-hidroxi-indol acético durante 24 horas; esta prueba realizada después de controlar la ingesta de algunos alimentos llega a tener una especificidad cercana a 88% (Van der Lely). También se puede cuantificar la cromogranina A, que se acumula en gránulos secretorios de las células tumorales; su ventaja radica en que de esta manera es posible identificar incluso a los tumores que no tienen manifiestaciones clínicas, aunque existe la necesidad de descartar la presencia de tumores neuroendocrinos de origen pancreático (Nobels). Observando ya las manifestaciones clínicas y teniendo evidencia de incremento en alguno de los marcadores biológicos, el siguiente paso es ubicar mediante imágenes la localización del tumor. Para ello se pueden usar diversas técnicas, tanto morfológicas como funcionales; en los últimos años se ha favorecido el uso de técnicas de medicina nuclear dadas sus ventajas sobre las pruebas radiológicas y endoscópicas (Van der Lely). El tratamiento quirúrgico es el de elección cuando el tumor está bien localizado y/o se presenta obstrucción, sangrado o perforación; de esta manera es posible controlar los síntomas y disminuir los niveles de los marcadores biológicos (Plockinger). Si después de la cirugía se mantiene un tumor residual el uso de análogos de las somatostatina resulta ser el tratamiento de elección (Akerstrom). Varios agentes de quimioterapia han sido usados para el tratamiento del síndrome carcinoide (estreptozotocina, 5-FU, doxorubicina, ciclofosfamida o cisplatino, principalmente), aunque actualmente las indicaciones para su utilización son ahora restringidas a casos en que los tumores no responden al tratamiento con análogos de la somatostatina y/o interferón alfa, o son tumores neuroendocrinos pobremente diferenciados (Rougier). El interferón alfa es usado en el manejo del síndrome carcinoide aunque no es claramente entendido su mecanismo de acción; se supone que actúa mediante inhibición directa de la proliferación celular, citotoxicidad mediada por células inmunes, inhibición de la angiogénesis e inducción de la diferenciación vía bloqueo del ciclo celular (Pape). Su uso debe hacerse con precaución dada su alta toxicidad en comparación con los análogos de la somatostatina; los efectos adversos más frecuentes son fiebre, fatiga, anorexia, perdida de peso, alopecia, mielosupresión y aparición de enfermedades autoinmunes. Si bien puede usarse conjuntamente con análogos de la somatostatina, no hay una calra ventaja sobre el uso solo de los análogos en términos de la respuesta en los marcadores biológicos y en la tasa de respuesta tumoral (Faiss). Como se puede apreciar, el uso de los análogos de la somatostatina tiene un rol fundamental en el manejo del síndrome carcinoide. La somatostatina es un pequeño péptido cíclico que actúa inhibiendo varias funciones fisiológicas en el tracto gastrointestinal (motilidad, producción de ácido gástrico, secreción de enzimas pancreáticas y secreción de bilis y fluidos del colon) (Van der Lely). La somatostatina actúa a través de una alta afinidad con los receptores de membrana de la proteína C acoplada, de las cuales se han descrito varios subtipos; entre éstos, los receptores del subtipo sst2 son los más importantes para la acción de los análogos de la somatostatina. Tanto Octeótrido como Lanreótido son afines a los receptores sst2, sst3 y sst5 (de Herder). Lanreótido y Octeótrido no tienen diferencias significativas en relación al tratamiento del síndrome carcinoide. El segundo de éstos puede ser administrado mediante varias inyecciones subcutáneas, infusión continua subcutánea o vía intravenosa. Lanreótido PR puede ser administrado una vez cada dos semanas, mientras que Somatuline Autogel® puede aplicarse cada cuatro semanas. Las formas de aplicación de depósito y acción prolongada han facilitado el control del síndrome carcinoide. Si bien ambos medicamentos tienen una aceptable eficacia en el control de los síntomas (enrojecimiento facial y diarrea), la respuesta bioquímica es muy variable (de cero a 77%) y la respuesta tumoral es muy baja (cero a 9%) (Ruszniewski; Rubin). Cuando se falla con uno de los análogos de la somatostatina una de las opciones es usar el otro (Maroun). Un estudio farmacoeconómico ya ha mostrado la costo/efectividad de usar Octreótido en el manejo del síndrome carcinoide gracias a que puede aumentar la sobrevida al doble (Schonfeld). Cardiopatía secundaria a síndrome carcinoide La exposición constante del corazón a altos niveles de ácido 5-hidroxi-indol acético, serotonina y otras sustancias vasoactivas puede ocasionar daño en las células del endocardio, principalmente del lado derecho. Este daño puede ser significativo e incluso llegar a ocasionar la muerte por fibrosis endomiocárdico, insuficiencia valvular o falla cardíaca (Maroun). Las lesiones cardiacas se caracterizan por tener gran número de fibroblastos y miofibroblastos recubiertos por estroma, fibras y elásticas y endotelio; aparecen predominantemente en el lado derecho del corazón, tanto en las paredes endocárdicas como en las válvulas donde tienen apariencia similar a placas o distribución difusa (Quaedvlieg). La patogénesis no es claramente entendida, pese a estudios con modelos animales; sin embargo se sabe tiene relación con la elevación de la serotonina, el 5HIAA y otros agentes vasoactivos, aunque estos últimos con efecto mucho menor. Las lesiones son indistinguibles de individuos que reciben D-enfluramina, ergotamina o metisergida, que tienen estructuras similares a la serotonina (Quaedvlieg). Las manifestaciones clínicas sobresalientes incluyen la regurgitación de las válvulas tricuspidea y pulmonar, que se presenta por dilatación del anillo valvular; esto obviamente se encuentra dentro de un cuadro clínico de falla ventricular derecha e hipertensión pulmonar (Fox). Seguimiento a largo plazo Según las recomendaciones del Grupo Nacional de Expertos en Carcinoide de Canadá, durante el primer año después del diagnóstico los pacientes deben ser evaluados cada 3-4 meses para establecer las condiciones de progresión de la enfermedad. Cada cita debe incluir el uso de imágenes diagnósticas (preferiblemente medicina nuclear) y mediciones de ácido 5-hidroxi-indol acético y cromogranina A. Si la enfermedad tiene un rápido progreso, el seguimiento deberá ser más estricto y con menores intervalos de tiempo. Durante el segundo año y los siguientes, las consultas pueden hacerse cada 4-6 meses y debe hacerse vigilancia mediante técnicas de medicina nuclear anualmente (Maroun). Adicionalmente a este manejo general de la enfermedad, con el fin de vigilar los potenciales efectos cardíacos, se sugiere que todos los pacientes tengan un ecocardiograma para diagnóstico basal, un ecocardiograma cada año para seguimiento por cardiólogo, si aparecen cambios cardiacos o se eleva la 5HIAA, usar análogos de la somatostina, especialmente caundo los niveles de 5HIAA son superiores a 50 mg/24 horas para controlar los efectos cardiotóxicos de la serotonina (Maroun). 2.planteamiento y justificaciÓn del problema incluyendo comparadores3.objetivos del estudio3.1objetivo general3.2objetivos especificos4.RACIONALIDAD DEL ESTUDIO5.MATERIAL Y METODOS5.1PERSPECTIVA5.2SELECCIÓN Y JUSTIFICACION DE COMPARADORESLos análogos de la somatostatina, Lanreótido y Octeótrido de acción prolongada, son el fundamento del tratamiento médico del síndrome carcinoide, en especial después de que los pacientes han sido sometidos a cirugía y se mantienen residuos tumorales o metástasis; estos últimos casos resultan de especial interés ya que son una forma frecuente de presentación de la enfermedad. Los agentes de quimioterapia, incluyendo el interferon alfa solo son adecuados en casos muy específicos de la enfermedad, después de no tener respuesta clínica adecuada con el uso de los análogos de la somatostatina. Por este motivo, solo se incluyó como comparador de Lanreótido a Octeótrido. 5.3DETERMINACION DEL HORZONTE TEMPORALDado que ninguno de los análogos de la somatostatina tiene un efecto importante sobre la tasa de respuesta tumoral, es de esperar que los pacientes con síndrome carcinoide tengan una sobrevida diferencial de acuerdo al lugar de origen del tumor; de acuerdo a un estudio de seguimiento con gran número de pacientes (n= 13.715) se pudo observar que la tasa global de sobrevida promedio a los cinco años es de 67.2%; siendo mayor cuando el tumor original es rectal (88.3%), apendicular (71%) o broncopulmonar (73.5%) (Modlin). Por este motivo se optó por tener un horizonte temporal de cinco años. 5.4FUENTE DE INFORMACION DE RESULTADOS EN SALUDDespués de una amplia revisión de la literatura científica disponible, existe solo un estudio que ha comparado directamente a los dos análogos de la somatostatina. Es importante recordar que las todas las presentaciones de Lanreótido u Octeótrido mantienen la misma eficacia si se sigue la dosificación recomendada. O’Toole y colaboradores realizaron un ensayo clínico aleatorizado, abierto, multicéntrico y cruzado con 33 pacientes con diagnóstico de síndrome carcinoide. Un grupo primero recibió Octeótrido 200 mg dos o tres veces/día durante un mes y luego cambió a recibir Lanreótido 30 mg intramuscular cada 10 días por un mes. El otro grupo recibió el mismo tratamiento pero empezando y terminando con el medicamento contrario, después de un periodo de lavado entre tratamientos de al menos tres días par Octeótrido y 13 días para Lanreótido; una evaluación de este periodo indica que fue suficiente para retornar a las condiciones clínicas iniciales, excepto para el número de episodios de enrojecimiento facial. Durante el periodo de seguimiento se evaluó la calidad de vida, el número y la intensidad de episodios de facial y movimientos intestinales, los niveles en orina de ácido 5-hidroxi indol acético (5HIAA) y niveles plasmáticos de serotonina (OToole). Los resultados más importantes del estudio se pueden apreciar en la siguiente tabla: Tabla ***. Resultados del ensayo clínico en el que se compararon la eficacia de Lanreótido y Octeótrido en el manejo del síndrome carcinoide.
Nótese que en ninguno de los eventos evaluados hubo diferencias (p<0.05) que favoreciera a uno u otro análogo de la somatostatina; algo similar se observó en relación a los perfiles de seguridad de los dos medicamentos (OToole). Entre todos estos eventos los que resultan especialmente relevantes son los niveles de 5HIAA en orina y serotonina plasmática, que cuando se encuentran en exceso puede ocasionar cardiopatías o sirven como trazadoras del daño. Al respecto, Moller y colaboradores estudiaron retrospectivamente a 71 pacientes con síndrome carcinoide para identificar algunos factores asociados con la progresión de enfermedad cardiaca. Se usó como criterio de inclusión que los pacientes hubiesen tenido al menos dos electrocardiogramas en un lapso de tiempo de mínimo un año entre ambos, para poder evaluar los cambios asociados con la enfermedad. Como resultados importantes se encontró que los altos niveles de serotonina se relacionan con la progresión a enfermedad cardiaca y que ésta es más frecuente entre pacientes que reciben quimioterapia. Infortunadamente este estudio observacional no incluyó un grupo control que permitiese identificar el potencial efecto protector de los análogos de la somatostatina (Moller), aunque hay indicios obtenidos en estudios de laboratorio que permiten señalar un potencial efecto protector. Los valores de 5HIAA en orina entre los pacientes que no tienen daño cardíaco tienen como mediana 110 mg/24 horas, con rango intercuartílico (r.i) de 49-177; mientras que quienes tienen daño su mediana es de 209 mg/24 horas (r.i. 79-306) (Moller). Estos datos han permitido identificar el valor umbral de 50 mg/24 horas para identificar el punto en el cual ocurre un incremento significativo en el riesgo de enfermedad cardiaca carcinoide. Una revisión posterior de varios estudios permitió identificar que la enfermedad cardiaca se presenta por incrementos crónicos de 5HIAA en orina; por tal razón se considera que existe un efecto entre esta sustancia y la serotonina en el desarrollo de la enfermedad. La incidencia de enfermedad cardiaca carcinoide reportada en diversos estudios está entre 35 y 57%; si se consideran todos los pacientes analizados se puede afirmar que en promedio la incidencia es de 49% (Quaedvlieg). De otro lado, se sabe que la enfermedad se presenta en pacientes que tienen elevaciones de 5HIAA en orina superiores a 75 mg/24 horas, y que son muy raros los casos cuando los niveles están por debajo de los 50 mg/24 horas, por lo que el Grupo Nacional de Expertos en Carcinoide de Canadá recomienda el uso de análogos de la somatostatina en quienes tienen 5HIAA en orina por encima de este valor (Maroun). TABLA 1. PALABRAS CLAVE PARA LA BÚSQUEDA DE INFORMACION CIENTÍFICA
TABLA 2. ARTÍCULOS SELECCIONADOS
5.5FUENTES DE INFORMACIÓN DE COSTOS6.ANÁLISIS ECONÓMICOOcteotrido o lanreotido Presenta / no presenta enfermedad cardiaca 6.1SELECCIÓN DEL TIPO DE ANÁLISIS6.2Selección DE HERRAMIENTA DE ANÁLISIS6.3CARACTERÍSTICAS DE TRANSPARENCIA DE LOS MODELOS6.4DESCRIPCIÓN Y PRESENTACIÓN DE LOS PARAMETROS Y RESULTADOS DEL MODELO6.5CALIBRACIÓN DEL MODELO7.PRESENTACIÓN DE RESULTADOS8.ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD9.CONCLUSIONES10.LIMITACIONES Y ALCANCES DEL ESTUDIO11.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ANEXOSProyecto elaborado por Guía Mark, S.A de C.V Celaya 26, Local 2. Colonia Hipódromo Condesa. Delegación Cuauhtémoc. México, D.F., C.P 06100. TEL.: 1998 9018 Fax: 1998 9020 www.guiamark.com  | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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