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29 abril 2009 – II parte

Dr. Madrigal

Transcribe: Elizabeth Campos

Son de los antihipertensivos más eficaces, bien tolerados si son bien utilizados. Es una herramienta mal utilizada pues no son de primera línea sino q se dejan de segunda opción y se pierde el potencial que tienen estos mx.
Canales de Calcio
Están distribuidos universalmente. Lo q hacen es contraer musc liso, se ocupan dentro de las neuronas para q salgan NT, para mover la tubulina, en cel  pancreática para q salga insulina y todos los sist hormonales, vasculares, en el corazón para la contracción, en los nodos SA y NA… requieren canales de Ca
Tipos:

N: neuronal

P/Q/R: purkinje,o también llamados resistente

T: transitorio

L: lentos, pero de lentos no tienen nada
El bloqueo del canal L y T en la vasculatura resulta en relajación (musc liso). Pero en tejido cardiaco provoca efecto inotrópico negativo y cronotrópico negativo.
Los BCC inhiben selectivamente el flujo de calcio hacia dentro de la célula al tornarse permeable el canal. En el momento q se abre el canal, el medicamento entra y bloquea el canal xq x lo demás el canal está cerrado y el sitio de acción está interno en el canal, requieren q canal se active.
Canal de tipo L: las catecolaminas estimulan el canal y su actividad se incrementa, permite la entrada de Ca q permite la contracción a través de la liberación de Ca desde el retículo sarcoplásmico (RS).
Canal de tipo T: Se abre cuando el potencial de acción negativo es más negativo que el del tipo L (¡!!!###???) quién entiende eso? (di no se pero yo no!) por eso lo pongo, xq es medio raro….el canal de tipo T es el de primer entrada de calcio, q está a la par de tipo L entonces… cuanto es el potencial de una célula cardiaca? -70mV… entonces T se abre cuando el potencial es digamos -40mV y el otro se abre cuando ha subido más. O sea q primero hay flujo por el tipo T y luego por L.

El canal tipo T está sobrerregulado en ICC y existía un inhibidor el mibefradil (Posicor® de la Roche) pero q causaba taquicardias supraventriculares y torcidas de puntas y fue retirado
Qué es torcida de puntas? Qué medicamentos lo suelen causar? Eritromicina, cisaprida, tegaserod, sudafet, terfenadina, antihistamínicos (¡!!)




Al hablar del aparato contráctil estos son los miocitos y cada miocito va a tener una estructura algo similar a esta, van a tener miofibrillas, la miosina y las cadenas de actina, el retículo sarcoplásmico (RS) y los túbulos T.

Un estímulo al canal de Ca hace q entre Ca pero este no se une a la troponina C sino q activa en el RS al canal de rianodina (RYR receptor de rianodina). Del retículo sale en mayor cantidad y este calcio sí se une a troponina C y las cabezas de miosina se activan con el ATP y son cm cabezas y se agarran de la actina y la halan y se contrae!

Se va a activar la bomba de calcio del RS q es la SERCA que es donde actúa el fosfolambano.
Un agonista  lo q hace es q esta entrada de calcio sea más rápido pero también activa a SERCA para q se recupere más rápido. Entonces se da una contracción más rápida pero también una relajación rápida, por eso aumentan FC.

Un agonista α hace algo similar. AMPc hace todo lo contrario
IMAGEN diapo #5. Aquí está la calcicuestrina que es la q une calcio interno, túbulo T, canales de Ca, canales rianodina, SERCA
VIDEO: el miocito cardiovascular son fibrillas q al hacer un corte va a tener una estructura con gran cantidad de mitocondrias q le dan toda la energía para la contracción xq este tejido no se detiene. Estas son las arterias y venas q van a irrigar. A la par de este tejido muscular no solo está el retículo sarcoplásmico sino este tejido q es de colágeno q le da toda la fortaleza a la estructura. Un poco más internamente están las mitocondrias, y los canales de Ca, el túbulo T.

El calcio llega debido al estímulo, pasa al interior de miocitos, se activa canal de rianodina y este es el q saca Ca, el cual se une a troponina C y se expone el punto q permite interacción entre cabezas de miosina y actina. Vuelve a salir calcio por el RYR y esta es SERCA.

Estas son las vainas de actina q son varias cadenas y son 3 tipos de troponinas. La tipo I es la q se mide cuando el px tiene infarto.

Inicialmente las cabezas de miosina están inactivas el ATP hace el efecto. Al unirse el Ca a la troponina C cambia la conformación de la actina y expone el sitio para q funcione la miosina. Gracias al ATP q hay en el ambiente, este llega y se incinde liberando un fosfato y le da la energía a miosina para que se dé la contracción.
Efectos en el tejido vascular.
La despolarización en las células del músculo liso vascular (CMLV) depende del calcio, no así en los nodos SA y VA donde depende de sodio.
La contracción depende de 3 mecanismos:

  • La membrana se despolariza

  • Un agonista q active el canal de calcio: angiotensina, NA, Epi, endotelina. En resumen: todo el sistema de contracción y relajación vascular depende de calcio. Entonces xq no se usan los BCC idealmente en HTA xq al final de cuentas los BB, los inhibidores de SRAA tienen q culminar en efecto vascular q esta representado por canales de calcio, por eso los BCC son piedra angular en el manejo HTA



Pregunta: Y el hecho de q uno tenga canales de Ca por todo lado no provoca q al dar BCC se tenga muchos efectos secundarios? No, xq bloquea los de tipo L especialmente cardiaco.



Diapo#6: Los BCC inhiben los canales de Ca dependientes de voltaje a concentraciones menores q las necesarias para bloquear aquellos canales asociados al receptor. El estimulo  que aumenta el AMPc inhibe esta parte de las cadenas de miosina ligera y la interacción actina miosina y produce el efecto de aumento de la FC y vasodilatación. Este es el inconveniente de un BB de q px cardiovascular va a tener vasoconstricción pulmonar o de coronarias y presenta su sintomatología.
El BCC bloquea la entrada de calcio, aquí el mecanismo es diferente xq este es vascular, aquí Ca se une a la calmodulina, no interacciona actina y miosina y hay relajación.

Diago #7. Esta diapo es para integrar lo q son cambios de potencial, angiotensina y NE en su efecto sobre los canales de Ca. Recordar q la vasoconstricción y vasodilatación depende de la activación/inhibición de canales de Ca. En otras palabras, los IECA y BB son BCC indirectos.
Efecto en células cardiacas
La entrada de Na provoca el inicio de la despolarización pero el Ca es quien la mantiene en la meseta. En este sentido tenemos un efecto inotrópico negativo al usar BCC y el efecto sobre la conducción depende de si el mx retrasa o no la recuperación.
IMAGEN: Estímulo  la entrada de Ca se ve favorecida, sale más del RS y se contrae la fibra.
Clasificación química de BCC
Fenilaquilaminas: Verapamilo

Benzotiazepinas: Diltiazem

Diarilaminopropilamina: Bepridil (ya no está)

Dihidropiridinas: Nifedipina, amlodipina, nicardipina, isradipina, felodipina, nisoldipina.
Verapamilo, diltiazem y nifedipino son en el receptor e internan el canal, por eso debe abrirse para poder bloquear. Son varias subunidades 2, la subunidad 1 es la q forma el canal, entonces los BCC lo q bloquean es la subunidad 1. Hay otros medicamentos q actuan sobre 2 pero o se usa en HTA.
Diapo #10. Estructuras químicas: amlodipina tiene grupo NH2y Cl- son moléculas polares lo q le permite una interacción con la membrana más interesante y otras propiedades. El grupo + y – hace que se parezca más a molécula lipofílica como colesterol y la más propiedades de membrana. Además, amlodipina puede convertirse catalíticamente en un IECA al perder el grupo propilo y metilo y convertirse en ácido dicarboxílico y bloquea ECA. Resumen: amlodipina es BCC e IECA débil.
Efectos farmacológicos
No DHP: Verapamilo y diltiazem. Tienen efecto C – (cronotrópico negativo) sobre nodo SA y AV (este principalmente, ver q flecha es más gruesa). También tienen efecto sobre contractilidad, la inhibe. El efecto sobre los vasos sanguíneos es menor (línea es punteada). Entonces el efecto Nodos >>Miocardio>Vasos
Efectos:

  • Disminución del consumo del miocardio, si disminuye la contractilidad disminuye los requerimientos de oxígeno.

  • Antiarrítmico: se utiliza en taquicardia supraventricular polimórfica, no se puede usar en taquicardia ventricular.

  • En fibrilación auricular: aquí se usa digoxina.

  • Antiaginoso: disminuyendo el consumo miocárdico de O2

  • Sobre circulación sistémica: hay un poco de dilatación arteriolar, el efecto es pequeño pero también ayuda a disminuir la PA

  • Inotrópico negativo

  • Regresión de HVI: como todos los anti HTA q existen en primera línea

  • Protección postinfarto: si no hay insuficiencia del ventrículo izquierdo


Profe: xq no se puede dar verapamilo o diltiazem en IVI? Q efecto tienen en IC? Q efecto tiene sobre inotropismo?

Es I -, xq en IC ya va a estar disminuida la fuerza de contracción, suprimimos más al miocardio y nos paseamos en el px. Entonces está contraindicado en IVI. Se puede usar en HTA, angina de esfuerzo inestable en reposo, y en la variable de Prinzmetal

Contraindicaciones:

  • Síndrome del seno enfermo: xq son C- y el seno enfermo tiene bradicardia. Entonces haría bloqueo y se detiene el corazón. Aquí el seno q no sirve es el SA

  • Intoxicación digitálica: produce bradicardia

  • BB con precaución: se pueden usar pero con precaución pues se potencia efecto I-… aquí empieza a contar su experiencia de rotar con el mejor cardiólogo, el Dr Guzmán q le tomaba la PA en la camilla!! Y q tienen 15 min pa cada px y q dura la mayor parte del tiempo escribiendo las recetas para 6 meses, entonces no hay tiempo para darse cuenta q daban BB con verapamilo. Y lo cuenta no para hablar mal del Dr, sino q no hay tiempo

  • Tratamiento intenso con BB, digital, quinidina: por el bloqueo

  • Antecedentes de enfermedad nodo AV

  • Bloqueo AV

  • Sd WPW (Wolff- Parkinson – White): en este sd hay unas vías accesorias de reentrada q estimulan purkinje, si bloqueo el nodo AV resulta q el sd de reentrada se me favore entonces el impulso eléctrico va a viajar solo sobre los ventrículos no por los nodos (ni siquiera llega a los nodos) y me paseo en el px con un sd de reentrada. La fibrilación también es un sd de reentrada.

  • Depresión miocárdica

  • Taquicardia ventricular: es la supraventricular

  • Insuficiencia sistólica



DHP: Nifedipina, amlodipina. Efecto: Vasos >> Miocardio (prácticamente nulo en nodos)

Tienen efecto sobre cronotropismo e inotropismo. Pero el efecto principal es sobre disminuir RVP. Al reducir RVP hay un efecto reflejo que da taquicardia, por eso ya no se usan en reducción de crisis y emergencias HTA sobre todo nifedipina, pues precipita un robo coronario , una taquicardia muy fuerte y podía causar infarto. Lo q hacían los médicos es q con aguja estéril abrían una cápsula de nifedipina y ponían unas 4 gotas sublinguales en el px. La nifedipina tiene vida media muy corta y bajaba PA muy rápido pero el efecto es muy corto, producía taquicardia refleja muy fuerte y además en las coronarias no es uniforme sino q en ciertas partes es mayor, ahí había mayor acumulo sanguíneo (esto es robo coronario), un lugar donde hay mayor acumulo puede haber infarto, se puede reventar el vaso…por eso está prohibido! En la última clase vemos crisis hipertensivas…
Efectos de contrarregulación de los BCC


  • Vasodilatación periférica (DHP) q disminuye la RVP y por la PA.

  • Inhibición de la aldosterona: xq es una hormona entonces ocupa contracción y x ahí podría tener efecto

  • Diurético: todos los BCC tienen efecto diréctico (manejarlo!!) la arteriola eferente tiene muchos más RC de AT q los q tiene la aferente. Un IECA dilata la eferente, bajo la presión glomerular y causa disminución de TFG y causa IR, por eso hay q medir creatinina y potasio. Pero resulta ser q los canales de Ca están en aferente, al dar BCC se dilata la aferente sin dilatar la eferente por lo que aumenta la TFG y mejora la perfusión renal. Por eso es q no hay en IR sino q se recomienda su uso en px DM. Si aumenta la presión y aumenta TFG eso es un efecto diurético. Por eso hay formulación amlodipina + HCT. Todos los antiHTA causan retención de Na xq producen hipotensión y se activa sistema y se recupera Na. Por eso es q antiHTA cuando no se controla con 1 mx, se dan 2 para eliminar el efecto del Na. Esto en los DHP, son primera línea en ancianos y negros.

  • Reflejo adrenérgico: sobre todo nifedipina que causa taquicardia. Amlodipina no lo causa tanto xq el efecto empieza muy despacio (cm 6-12horas) y es difícil q se de taquicardia refleja

  • Mecanismo compensatorio cariable: aumento AT y renina y aumenta RVP por lo q eventualmente podría necesitar un diurético.


Características DHP
Ver diapos. Saber dosis de: amlodipina, furosemida, HCT, verapamilo Lo pide en casos!
Amlodipina: palpitaciones por el reflejo. Edema podálico xq al haber vasodilatación periférica aumenta la transfusión de fluido. Recordar q para ver edema ya hay 3L afuera. El rubor se debe a la vasodilatación. Es sustrato de CYP 3A4, algunos inhibidores pueden aumentar su concentración pero en amlodipina el efecto no es tan importante, pero sí para todos los otros BCC.
Nifedipina: solo se usa la efecto prolongado

Características No DHP
De aquí hay q saber verapamilo. Profe no pregunta vidas medias, contraindicaciones, efectos adversos. Si pregunta es para amlodipina, nifedipina, verapamilo.
Verapamilo: efecto rápido y ahora existe verapamilo XR

Indicaciones y contraindicaciones de DHP
Aquí ya no hay CONT para los nodos SA ni AV xq no inhibe los nodos
CONT:

Estenosis aórtica: es parecido a estenosis en arterias renales q mencionamos antes, xq hay efecto sobre RVP, hay vasodilatación y lleva a taquicardia refleja, está forzando al corazón y ya está bloqueado y puede tener efecto serio de IC. No se puede poner a trabajar un corazón q ya tiene IC.

Miocardiopatía hipertrófica obstructiva: hay un crecimiento en el tabique q separa corazón derecho e izquierdo.

Isuficiencia miocárdica grave: lo pone en aprietos al haber taquicardia.
USOS: (no es tan importante)

Angina: sólo en estable, no en la inestable xq ocurre el mismo efecto por la taquicardia refleja, se daría solo si se da junto con BB

Vasoespasmo coronario

HTA
Amlodipina suele no causar taquicardia refleja xq el efecto es lento pero con nifedipina el efecto es rápido.


Efecto en cardiopatía isquémica
Suelen disminuir el consumo de oxígeno, hay dilatación de coronarias y aumenta el aporte. Esto se ve con Graciela ¿?
Efectos hemodinámicas comparativos
Ver diapos
Inotrópico: DHP tiene efecto pequeño por taquicardia refleja

BB: vasoconstricción

BB + V o D: son 3 flechas en nodo, es el problema del bloqueo. En Inotrópico hay depresión importante del miocardio, no hay efecto importante en flujo sanguíneo. Ver q BB + No DHP puede presentar serias consecuencias por la obstrucción.

BB + DHP: el efecto es más “bonito”.

Muchas son las aflicciones del justo, pero de TODAS ellas le librará Jehová. Salmo 34:19

ANEXOS

Fuente: clase de fisiología, contracción muscular. 2007




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