Profesor Titular asociado de Medicina Interna




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CAPITULO 2

AMILOIDOSIS


Se trata de una enfermedad de origen inmunológico en la cual se producirían en diferentes tejidos depósitos anormales de proteínas eosinofilas, rojo Congo positivas. Se cree que estas proteínas podrían derivar de células plasmáticas o de sus precursores, y también de células reticulo-endoteliales y macrófagos. Surgirían a partir de una proteína precursora circulante, que escaparía al espacio intersticial, y serían fagocitadas y por la acción lisosomal transformadas en las fibrillas amiloides que son las que luego se depositan en los tejidos dañándolos. Estos pacientes tendrían disminuida la función de los linfocitos tipo T.

Las causas que pueden producir amiloidosis se clasifican en:
a) Amiloidosis asociada a mieloma múltiple o gammapatia de significado incierto

b) Amiloidosis hereditarias

c) Amiloidosis asociadas a inflamaciones crónicas, infecciones crónicas o colagenopatías (artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, lepra, tuberculosis, osteomielitis, lesiones crónicas por decúbito)

d) Amiloidosis senil

e) Amiloidosis asociada a Fiebre Mediterránea familiar

f) Amiloidosis localizadas: se han descrito en la tiroides (tumor medular de tiroides), en la diabetes tipo II (en los islotes de Langerhans), en la enfermedad de Alzheimer y en las infecciones por priones a nivel cerebral. También pueden encontrarse en laringe y tráquea y en pulmones (nódulos pulmonares múltiples o unico, o imagen intersticial difusa). La amiloidosis en vejiga, uretra o uréter se presenta con hematuria y puede producir estenosis de la vía urinaria. En pacientes en hemodiálisis se ha descrito depósitos de amiloide en tendones y articulaciones y puede producir sindrome del tunel carpiano.
La enfermedad produce el siguiente compromiso orgánico:

A nivel renal, se manifiesta como proteinuria, sindrome nefrótico e insuficiencia renal terminal. Pueden tener acidosis renal tubular y trombosis de la arteria renal. Puede haber depósitos amiloides en uréter y vejiga.

El compromiso hepático es común pero las anomalías de la función hepática son mínimas, hay aumento de la fosfatasa alcalina, y es poco común la hipertensión portal. Con el compromiso hepático severo, la sobrevida es menor de 9 meses. El compromiso amiloide del bazo es común pero no produce hiperesplenismo.

A nivel cardíaco, provoca una miocardiopatía amiloide, con afectación adicional de endocardio, válvulas y pericardio. Tienen insuficiencia cardíaca, y severas arritmias y bloqueos, y son muy sensibles a la intoxicación digitálica. El centellograma cardíaco con Tc99m pirofosfato es positivo en la mayoría de estos pacientes.

El compromiso de la piel presenta pápulas elevadas y de consistencia cérea o placas ubicadas en las axilas, la zona anal o la región inguinal. También aparecen en la cara, en el cuello y en las orejas y la lengua. Se ha reportado la equimosis periorbitaria. Las lesiones pueden ser pruriginosas y ante el mínimo rascado pueden sangrar y provocar púrpuras.

El tubo digestivo se ve comprometido en forma directa o por compromiso de los nervios autónomos. Produce obstrucción intestinal, ulceración, malabsorción, hemorragia digestiva, enteropatía perdedora de proteínas y diarrea. Hay macroglosia con infiltración de la lengua. La infiltración del esófago inferior produce reflujo y acalasia, el compromiso gástrico puede dar aclorhidria y obstrucción pilórica, pudiendo simular un tumor gástrico.

Las manifestaciones neurológicas pueden incluir 1) a las neuropatías periféricas,2) la hipotensión postural, la incapacidad para sudar, y las anomalías pupilares por compromiso autonómico. 3) pueden tener disfonía y trastornos esfinterianos 4) es común el sindrome del tunel carpiano 5) puede haber angiopatía amiloidea en el sistema nervioso central con hemorragias frecuentes.

La infiltración amiloide de la tiroides, la adrenal, el páncreas y la hipófisis es común pero es raro que haya disfunciones endócrinas.

Puede producir una artritis simétrica de pequeña articulaciones con nódulos, envaramiento matinal y fatiga. A veces hay infiltración muscular con pseudomiopatía.

En la vía aérea superior, son comunes los cuadros obstructivos que pueden afectar a los senos paranasales, la laringe y la traquea. Al infiltrar a los bronquios y septos alveolares aparecen síntomas broncopulmonares en 30% de los casos. Puede simular una neoplasia pulmonar.

Los cambios hematológicos incluyen la fibrinógenopenia, una fibrinolisis aumentada, y un déficit selectivo de factores de coagulación, sobre todo del

factor X.

El diagnóstico se confirma con la biopsia de la grasa abdominal subcutánea o por biopsia rectal, gingival o renal. Pueden obviamente biopsiarse la piel, el hígado. Todo material obtenido será teñido con rojo Congo y observado con microscopio de polarización buscando refringencia de color verdoso.


Tratamiento

      1. En la amiloidosis secundaria a enfermedad hematológica el tratamiento es el de la enfermedad de base.

      2. En la amiloidosis secundaria a infección crónica el tratamiento está orientado a controlar la infección.

      3. En la secundaria a artritis reumatoidea y espondilitis inflamatorias el tratamiento es clorambucilo + inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa.

      4. En la amiloidosis por fiebre mediterránea familiar el tratamiento es con colchicina

      5. Eprodisato: es una sustancia que ataca los depositos de fibrillas amiloides desestabilizando al esqueleto de glicosaminoglicanos donde ellas se depositan. Bloquea el sitio en el cual se produce la unión entre los glicosaminoglicanos y las fibrillas amiloides. Esta en experimentación.


La respuesta a los tratamientos es pobre.
CAPITULO 3

EL PACIENTE CON LINFOMA DE CÉLULAS T
Los linfomas T son tumores malignos que se originan en linfocitos T e incluyen a las siguientes variantes: 1) leucemia/linfoma T del adulto 2) micosis fungoide y sindrome de Sézary 3) linfoma T de tipo angioinmunoblástico 4) linfoma angiocéntrico o intravascular 5) Linfoma hepatoesplénico gamma/delta de células T. 6) linfoma linfoepiteloide de Lennert
La leucemia/linfoma de células T es producido por el virus HTLV-1. La mayoría de los casos han sido reportados en Japón y en el Caribe. Se ha descrito una forma agudo con leucocitosis, hepatoesplenomegalia, hipercalcemia y lesiones óseas líticas con muerte en pocos meses, una forma linfomatosa con predominio del compromiso ganglionar y una variante crónica con linfocitosis, hepatoesplenomegalia, hipercalcemia y rash cutáneo de sobrevida más prolongada.
El linfoma angioinmunoblástico de células T representa el 4% de los linfomas y el 20% de los del tipo T. Los pacientes presentan adenomegalias generalizadas, fiebre, pérdida de peso, rash cutáneo y hipergamma policlonal. La sobrevida es de 15 a 24 meses.
El linfoma intravascular o angiocéntrico es una variante en la cual los linfocitos atípicos se disponen rodeando a los vasos sanguíneos, provocando cuadros isquémicos que pueden remedar un diagnóstico de vasculítis. Pueden presentar fenómenos de hemofagocitosis. En piel dichas lesiones se expresan como papulomatosis linfomatoidea, en pulmón como granulomatosis linfomatoidea, y en el sistema nervioso central puede dar cuadros oclusivos con focos neurológicos. Puede afectar tracto digestivo y testículo
Linfoma extranodal natural killer/célula T de tipo nasal: Aparecen en nariz y senos paranasales antiguamente se denominaba granuloma de la línea media. Esta afección aparece entre los 50 a 70 años, es más común en mujeres, con antecedentes de rinitis, sinusitis a repetición. Comienzan con ulceración de la mucosa bucal, nasal o encías con pérdida de dientes, a veces debuta con síntomas oculares con conjuntivitis y ulceración conjuntival. Hay dolor en nariz, senos paranasales con rinorrea y dificultad para respirar por la nariz. Luego hay úlceras en tabique nasal con perforación y destrucción del mismo con perforación del paladar blando y duro. Se produce tejido necrótico con granulomas y sufren infección secundaria con lesiones malolientes, fiebre y deterioro del estado general. Pueden tener dificultad para tragar, hablar y perder la visión. Mueren por erosión vascular, invasión meningea o infección. Hay aumento de la VSG e hipergamma. La cirugía puede inducir una progresión más rápida de la enfermedad. Se lo trata con quimioterapia agresiva y radioterapia
El linfoma hepatoesplénico gamma/delta de células T: es una neoplasia rara que afecta a adolescentes o adultos jóvenes masculinos con marcada hepatoesplenomegalia. Pueden presentar células tumorales circulantes e invasión de la médula ósea. Es muy agresivo y recidivante.
El linfoma linfoepiteloide de Lennert se caracteriza por acúmulos de histiocitos de características epiteloides rodeados de infiltrados linfomatosos compuestos por pequeñas células tipo T. Es moderadamente agresivo, tiende a ubicarse en los ganglios del cuello y la cabeza y el anillo de Waldeyer.
Linfoma de células T enteropático: es un linfoma que aparece en pacientes con enfermedad celíaca que no cumplen con la dieta sin gluten. Presentan dolor abdominal y fiebre.
Linfoma de celula T con paniculitis subcutánea: raro, invade la dermis y produce nódulos.
Linfoma anaplásico de células grandes: 1 al 2% ocurre en jóvenes, y entre los 50 a 60 años. Puede diseminarse a piel, es de crecimiento rápido pero con buena respuesta al tratamiento, y alta chance de curación.
Linfoma T no específico: aparece en pacientes de 60 años, es de crecimiento rápido con diseminación y mala sobre vida.

CAPITULO 4

LINFOMAS CUTÁNEOS

Se denominan linfomas cutáneos a aquellos que comienzan en la piel, y muchas veces permanecen allí sin difundirse a otros órganos. Abarcan un 5% de los linfomas.

Se los clasifica en:
Linfomas cutáneos de la célula T
Micosis fungoide: Estos linfomas cutáneos son un grupo de linfomas originados en la célula T que incluyen a las descripciones clásicas de la micosis fungoide y el sindrome de Sézary. Las células que los originan son células T de memoria que producen elevadas cantidades de IL-4 y IL-5 lo que provocaría eosinofilia y niveles elevados de IgE y de IgA en estos enfermos. Corresponden al 3% de los linfomas y en general aparecen en poblaciones entre los 50 y 60 años. Pueden presentarse con las siguientes fases:

a) Fase simil dermatitis crónica eczematosa o atópica b) Fase en parches con máculas de tamaño variado asociados a prurito, hiper o hipopigmentación y alopecia. c) Fase en placas elevadas, anulares, arcuatas o con bordes serpenteantes, con compromiso prominente de palmas y plantas.d) Fase tumoral: sobre las placas preexistentes o sobre la piel sana, pueden ulcerarse o infectarse. e) Fase eritrodérmica generalizada f) Sindrome de Sézary: cuando aparecen células linfoides circulantes.

El compromiso de la médula ósea alcanza al 90% de los casos. El compromiso hepático alcanza al 8 al 16%, y el esplénico al 31%. El compromiso pulmonar es frecuente con infiltrados intersticiales o nodulares.

En su comienzos se los trata con PUVA (luz ultravioleta combinada con una droga llamada psoraleno), o con mostazas nitrogenadas de aplicación local o con BCNU de aplicación local. Se están utilizando además pomadas con corticoides y una droga llamada bexaroteno (retinoide derivado de la vitamina A). En casos avanzados se ha utilizadao radiacion corporal poco penetrante, interferón alfa y qumioterapia.
Linfoma cutaneo anaplasico de grandes células:

Comienza en general con un solo tumor en la piel, más raramente con más de uno, tiene el tamaño de una moneda, más frecuente en varones entre los 50 y 60 años. Se lo puede tratar con cirugia local, radiación y quimioterapia.
Papulomatosis linfomatosa

Se observa en gente joven adolescentes y niños. La edad media de aparición es a los 45 años. Más comun en varones. Es crónico, recurrente y evolucióna a la autocuración en muchso casos. Comienza conlesiones elevadas y ulceradas en la piel, puede aparecer y desaparecer a lo largo de mcuhos años. A veces pueden desarrollar otras variedades de linfoma de peor pronóstico. Se la trata con pomadas con corticoides o mostazas nitrogenadas de uso local
Linfoma celulas T con paniculitis subcutánea

Produce nódulos subcutáneos, en los miembros inferiores y en el tronco. Es de crecimiento lento y de buen pronóstico. Se los trata con corticoides locales y sistemicos.
Linfoma primario cutaneo periferico de celulas T

Se distinguen 3 tipos: a) una forma agresiva y epidermotropica con parches nódulos o tumores b) una forma llamada gamma/delta con placas gruesas en la piel y que puede afectar intestino y la zona nasal, es muy agresivo y de evolución rapida c) una forma detamaño mediano-pequeño pleomorfico con tumores unicos o multiples. Se los trata con combinaciones de cirugia, radiacion y quimioterapia.
Linfomas cutáneos de células B
Linfoma cutaneo de la zona marginal de células B

Es de crecimiento lento y curable con facilidad. Se lo ha relacionado con infecciones por Borrelia. Son lesiones en placas de color rojizo, a veces nódulos solitarios o múltiples. Se lo trata con cirugia, radiacíon o quimoterapia, ha dado éxito el tratamiento con rituximab.
Linfoma cutano folículo céntrico:

Es de crecimiento lento pero puede invadir organos internnos. Son nodulos o placas que aprecen en la frente, cuero cabelludo o tronco, más raro en miembros. Es muy sensible a la radiación. Se puede tratar con rituximab
Linfoma difuso de celulas grandes, tipo miembros inferiores

Es un linfoma de crecimiento rapido que comienza con nódulos en miembros inferiores. Más comun en mujeres añosas. Tiende a invadir ganglios y órganos internos. Sólo el 50% sobrevive 5 años. Se lo trata con regimen CHOP + rituximab
Linfoma difuso de celulas grandes con compromiso de otras zonas corporales

Es similar al anterior pero comienza en otras zonas que no son los miembros inferiores. Se lo trata como el anterior
CAPITULO 5

EL PACIENTE CON SOBRECARGA DE HIERRO
Se denomina hemocromatosis a una sobrecarga de hierro tisular que provoca daño tisular. Puede ser genética o adquirida.

La hemocromatosis adquirida se observa en pacientes que recibieron múltiples transfusiones (talasemia mayor, mielodisplasia, anemias aplásicas) o en pacientes con hepatopatías como el alcoholismo, el hígado graso o las hepatitis crónicas. Otra causa a tener en cuenta es la porfiria cutánea tarda y los pacientes que reciben dosis intravenosas u orales de hierro elevadas durante tiempo prolongado.

La hemocromatosis genética se produce por un gen defectuoso ubicado en el brazo corto del cromosoma 6 con una mutación puntual en un aminoácido. Dicha mutación provoca una absorción incontrolada de hierro a nivel intestinal, aunque el hierro plasmático esté normal o elevado. La enfermedad es más frecuente en varones de alrededor de 50 años. Se la considera de herencia autonómica recesiva, afecta una cada 250 personas, y se considera que una cada 10 puede ser portador del gen defectuoso, lo que la transforma en una de las enfermedades genéticas más frecuentes.

El cuadro clínico de inicio suele presentar:

    1. Marcada debilidad y tendencia al sueño (83%)

    2. Disfunción eréctil (38%)

    3. Artralgias (43%).


Luego a lo largo de su evolución se afectan diferentes órganos por los depósitos anormales de hierro:


  1. Cirrosis por depósitos hepáticos de hierro, con hepatocarcinomas

  2. Insuficiencia cardíaca por depósitos cardiacos de hierro, arritmias y trastornos de conducción
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