Profesor Titular asociado de Medicina Interna




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Hallazgos de laboratorio


La anemia es normocítica y normocrómica aunque puede existir una ligera macrocitosis; el recuento de reticulocitos es muy bajo.

Hay neutropenia severa que suele acompañarse de monocitopenia

Hay anomalías en la forma y la función de los linfocitos

La trombocitopenia puede ser grave, cuando es menor de 20000 plaquetas por mm3 puede haber hematomas espontáneos cerebrales, mediastinales, retroperitoneales o peritoneales que pueden comprometer la vida..

El hierro sérico esta elevado con un aumento de la saturación de la transferrina

La punción de médula ósea revela un predominio de los linfocitos, células plasmáticas y ocasionales elementos granulocíticos, eritroides o megacariociticos; La biopsia muestra hipocelularidad, predominio de células grasas y los depósitos de hierro suelen estar aumentados.
Diagnostico diferencial y pronóstico

El diagnostico diferencial es con otras causas de pancitopenia (lupus eritematoso sistémico, tuberculosis) y con mielofibrosis.

El 25 % de los pacientes sobrevive 4 meses o menos; el 25% de 4 a 12 meses; el 35% mas de un año y en 10 al 20% hay una recuperación espontánea parcial o total.

La mortalidad global es aproximadamente del 70%. Tienen peor pronóstico la de Fanconi y la secundaria a hepatitis.
Criterios de anemia aplásica grave

Sangre Neutrófilos menor a 500 ul

Plaquetas menos a 20.000 u/ul

Reticulocitos menor de 1% (corregidos)

Medula ósea

Hipocelularidad grave

Hipocelularidad moderada con menor de 30% de celulas residuales siendo hematopoyéticas
Complicaciones

Tienen riesgo de mielodisplasia y de leucemia aguda, sobre todo si sobrevivieron con la administración de inmunosupresores.
Tratamiento
Medidas generales

Aislamiento cuando el recuento granulocitico es menor de 500 por mm3 para evitar las infecciones. Baño con jabones antisépticos para reducir el riesgo de infecciones cutáneas. No efectuar tacto rectal

Si aparece fiebre sin foco infeccioso identificable se cubrirá con planes antibióticos acordes a un paciente neutropénico febril. Se cubren con cefalosporinas de 3era generación antipseudomonas (ceftazidime) + amikacina. Si en 48 persiste la fiebre se agrega vancomicina y si persiste febril antimicóticos.

Por la plaquetopenia, no dar infecciones intramusculares, no usar AINEs salvo paracetamol.

Transfusiones de concentrado de hematíes: pueden llegar a ser necesarios con hemoglobinas por debajo de 8 g/dl

Transfusiones de plaquetas: se obtienen por aféresis y deben ser administradas profilácticamente con un recuento menor de 20.000 por mm3

Transfusiones de granulocitos, no ayudan de forma preventivas pero pueden ser eficaces durante un episodio de infección bacteriana documentada.

La administración de factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) pueden mejorar los recuentos de neutrófilos con mejores respuestas en las anemias aplásicas menos graves. El G-CSF tiene un mejor perfil de toxicidad que el GM-CSF

La eritropoyetina 400 UI/kg 3 veces por semana combinada con G-CSF 400ug diariamente han mejorado la eritropoyesis en anemias aplásicas no graves

Se pueden utilizar andrógenos ya que aumentan la producción de eritropoyetina y estimulan la proliferación de progenitores eritroides y granulocíticos
Trasplante de médula ósea


  1. El trasplante de médula ósea alogénica es el tratamiento de elección para pacientes mas jóvenes de 40 años con anemia aplásica grave y un HLA idéntico del donante hermano

  2. Los pacientes entre 40 y 50 años con un donante hermano de HLA-idéntico también pueden ser considerados para el trasplante pero hay un aumento del riesgo enfermedad injerto contra huésped (EICH) y tienen una mortalidad más alta

  3. Los pacientes por encima de los 50 años no son considerados para el trasplante alogenico de medula ósea, por la toxicidad asociada del procedimiento

  4. Los productos de transfusión sanguínea deben ser minimizados antes del trasplante

  5. El trasplante de medula ósea con éxito es curativo de la anemia aplásica


Tratamiento inmunosupresor

La inmunosupresion es el tratamiento de elección inicial en pacientes que están por encima de los 40 años de edad. La globulina antitimocito (GAT) es el agente mas efectivo por si sólo con tasa de respuesta del 40 al 70% . La combinación de globulina antitimocito más ciclosporina es actualmente el régimen estándar para las anemias aplásicas graves

En termino de dosis, los protocolos de GAT varían pero tienen un rango entre 10 a 20 mg/ Kg. diariamente durante 8 a 14 días hasta 40mg/Kg. durante 4 días. La GTA se administra en infusión de 4 a 8 horas. La ciclosporina se administra en una dosis total diaria de 12 mg/Kg. por vía oral dividida en 2 dosis durante 14 días

El tratamiento es continuo durante 6 meses.

Las respuestas son graduales con una mejora inicial de alrededor de 4 semanas de terapia, el tiempo medio de respuesta es de 2 meses.

La recidiva se produce en un 35 %, la toxicidad del GAT incluye linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, fiebre, artralgia, exantema, infección

Las altas dosis de ciclosporina produce azoemia moderada, daño hepático, hipertensión, hipertrofia de encías, síndrome neuropsiquiátrico e infección

CAPITULO 7

GENERALIDADES DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS
Estas anemias se caracterizan por la destrucción o remoción de la circulación de los glóbulos rojos antes de que cumplan con su vida normal de 120 días. La anemia surge cuando la formación de eritrocitos es incapaz de compensar la destrucción exagerada.

La hemólisis puede ocurrir en la circulación, o en forma extravascular cuando los glóbulos rojos son removidos en exceso por los macrófagos del hígado o del bazo.

Si bien las características intrínsecas de la anemia hemolítica dependen de su causa, se ha descrito un sindrome general de anemia hemolítica caracterizado por:


  1. Síndrome anémico

  2. Fiebre y escalofríos durante las crisis hemolíticas

  3. Aumento en el número de reticulocitos circulantes

  4. Aumento de la LDH (la enzima es muy abundante en los eritrocitos)

  5. Disminución de la haptoblobina (se une a la hemoglobina libre para facilitar su eliminación por el sistema fagocítico mononuclear)

  6. Hemosiderina aumentada en la orina con hemoblobinuria con riesgo de precipitación de hemoglobina en los túbulos renales y necrosis tubular renal.

  7. Ictericia flavínica con aumento de la bilirrubina indirecta

  8. Esplenomegalia

  9. Mayor incidencia de litiasis biliar por aumento del contenido de bilirrubina de la bilis.

  10. Ulceraciones en las piernas (comunes en la drepanocitosis)

  11. Eritrocitos policromatofilos en el frotis


Las causas de anemia hemolítica son:
Intracorpusculares:

Por trastornos en la membrana del hematíe: esferocitosis, eliptocitosis

Por trastornos en las vías metabólicas del glóbulo rojo: déficit de glucosa 6 P deshidrogenasa, déficit de la vía de la glucolisis del glóbulo rojo

Por trastornos en la hemoglobina: talasemia y drepanocitosis y hemoglobinopatias
Extracorpusculares

Por excesiva destrucción en el bazo

Por plasma hipotónico

Por excesiva sensibilidad al complemento

Por presencia de anticuerpos

Por fármacos

Por infecciones

Anemia microangiopática

CAPITULO 8

ANEMIA HEMOLITICA INTRACORPUSCULAR

Por defecto en la membrana del hematie

Esferocitosis hereditaria

La esferocitosis hereditaria (EH) es la causa más común de anemia hemolítica en las personas de ascendencia europea, con un predominio de 1 en 5.000. Se hereda en forma autosómica dominante en el 75% de casos.
Se caracteriza por anemia hemolítica de intensidad variable, esferocitos hipercrómicos en el extendido de sangre periférica, incremento en la fragilidad osmótica de los eritrocitos y una respuesta clínica favorable a la esplenectomía. Los esferocitos son hematies microcíticos, sin palidez central.

Los eritrocitos son deficientes en espectrina lo que desestabiliza la bicapa lipídica de la membrana, adquiriendo los hematíes por ello la típica forma esférica, lo que provoca que la célula sea destruída prematuramente en el bazo. El grado de deficiencia de la espectrina se correlaciona con la gravedad clínica del padecimiento, con el grado de fragilidad osmótica y con la respuesta clínica a la esplenectomía. El 50% de los pacientes tienen además déficit de ancirina en la membrana del glóbulo rojo.

Los rasgos cardinales son anemia, ictericia, y esplenomegalia. La anemia es la presentación más común (50% de casos); cada uno de los otros rasgos clínicos puede estar presente al diagnóstico en 10% a 15% de casos. Aproximadamente durante el curso de la enfermedad, 50% de pacientes desarrollan la ictericia, y 50% desarrollan un bazo palpable en el primer año de vida. En la adultez, el 95% de pacientes habría desarrollado un bazo palpable.  

Debido al recambio eritrocitario acelerado, los enfermos pueden desarrollar litiasis biliar.

La infección por parvovirus y otros virus pueden inhibir la producción medular eritroide lo que produce una crisis aplásica con anemia aguda muy intensa.

La concentración de hemoglobina corpuscular media aumenta en 50% de pacientes pero la hemoglobina corpuscular media y el volumen corpuscular medio normalmente es normal.

La prueba de diagnóstico definitiva es la prueba de fragilidad osmótica del glóbulo rojo, ya que estos pacientes tendrán una fragilidad incrementada. La prueba mide la fragilidad osmótica de los hematíes expuestos a soluciones hipotónicas, las cuales provocan la entrada de agua en el hematíe. Los eritrocitos de estos pacientes se lisan con menores niveles de hipotonía que los normales.

Otra prueba que se utiliza es la autolisis espontánea al incubar a los hematies durante 48 horas, normalmente sólo se lisan el 4%, en estos pacientes se lisan el 10 al 15%.

Aproximadamente el 20% al 30% de pacientes con esferocitosis tienen enfermedad leve y  permanecen asintomáticos o sólo muy ligeramente u ocasionalmente sintomáticos hasta la adultez, cuando ellos presentan las complicaciones como los cálculos biliares. La historia puede revelar episodios de ictericia con o sin el dolor del cuadrante superior derecho. La hemólisis puede agravarse por el embarazo o puede ocurrir luego del ejercicio. Menos del 5% de los pacientes tienen enfermedad severa.

Durante los primeros 6 años de vida, si el paciente ha compensado la anemia, está creciendo bien, y puede realizar la mayoría de las actividades que realizan sus pares, es prudente limitar la intervención a 1 mg/d de suplemento de ácido fólico. Si la hemolisis es severa el tratamiento de elección es la esplenectomía. Si deben ser colecistectomizados por cálculos biliares , se debe hacer simultáneamente la esplenectomía ya que pueden sino formar nuevos cálculos directamente en el hígado.

Eliptocitosis hereditaria

Es una enfermedad autosomica y dominante, ocurre un caso cada 5000 nacimientos. Tienen una deficiencia en una proteina de la membrana del glóbulo rojo que estabiliza la unión entre la espectrina y el citoesqueleto de actina del glóbulo rojo. La mayoría tienen hemólisis leve, sólo 10% tienen hemólisis severa. Tienen gran esplenomegalia y se tratan con esplenectomía.

Piropoiquilocitosis hereditaria

Son pacientes con eliptocitosis que además sufren lisis en sus hematies cuando los mismos son expuestos a temperatura de 44ºC, normalmente los hematies se lisan a 49ºC. Se debe a déficit de espectrina y a un trastorno de su ensamblaje, el tratamiento es la esplenectomía.

Deficiencia en las vías metabólicas del glóbulo rojo

Deficiencia de Glucosa -6- fosfato deshidrogenasa


Es un defecto hereditario enzimático más común en pacientes de raza negra, esta enzima es necesaria para la producción de glutation que defiende al glóbulo rojo y a la hemoglobina del daño oxidativo. Es una enfermedad ligada al cromosoma X, que afecta predominantemente a varones. Es más común en la zona del Mediterráneo, Oriente Medio, China y Cerdeña.

Cuando la hemoglobina sufre daño oxidativo se desnaturaliza y precipita en el interior de los glóbulos rojos formando los llamados cuerpos de Heinz. Cuando dichos glóbulos pasan por el bazo, los cuerpos de Heinz son removidos y los eritrocitos ofrecen un aspecto de hematies “mordidos”, y sufren ulteriormente destrucción tanto intravascular como extravascular. Los glóbulos rojos más antiguos tienen mayor susceptibilidad a la destrucción.

Los pacientes que sufren esta enfermedad sólo tienen anemia ante situaciones clínicas determinadas que aumenten su riesgo oxidativo (infecciones virales y bacterianas) y ante la ingesta de determinados fármacos como : azul de metileno, el ácido nalidíxico, la nitrofurantoína, las sulfas, fármacos antimalaria, quinina y quinidina, AINEs. La ingesta de habas puede precipitar las crisis hemoliticas, se denomina a este cuadro favismo. Ello se debe a la riqueza en oxidantes que tienen las habas. La acidosis metabólica puede también desencadenar cuadros hemoliticos.

Pueden presentar crisis hemoliticas severas, pero lo normal es la resolución espontánea de los síntomas de la crisis.

Las personas que padecen la deficiencia de G-6-PD deben evitar estrictamente la exposición a los factores que pueden precipitar un episodio de agudización, especialmente aquellos medicamentos que se sabe producen reacciones de oxidación. Existe un ensayo químico que mide la actividad de la enzima, pero debe efectuarse fuera de las crisis.

Defectos de la via de Embden-Meyerhof (via de la glucólisis)


Son muy raros, se han descrito por déficit de la piruvato quinasa, y la hexocinasa se heredan en forma recesiva. Los pacientes con hemólisis intensa suelen consultar en la primera infancia por anemia, ictericia y esplenomegalia. Cuando hay déficit de piruvatoquinasa en sangre periférica se ven eritrocitos de formas abigarradas, incluso espiculados. La fragilidad osmótica suele ser normal. Ante una hemolisis intensa debe indicarse acido folico (1 mg/dia). Puede ser necesaria la transfusión de sangre durante una crisis. Los pacientes con déficit de PK mejoran a veces con la esplenectomía.

Hemoglobinopatias


Talasemia

Es una enfermedad genética en la cual está alterada la síntesis de la globina que forma parte de la hemoglobina. Se distinguen dos tipos, alfa y beta talasemia.

Alfa talasemia: el gen que codifica la cadena alfa está ubicado en el cromosoma 16. Hay cuatro loci genéticos que codifican la proteína. Los pacientes que presentan afectación de los 4 loci, tienen la forma homocigota más grave, mueren in utero o poco después de nacer por la carencia de hemoglobina fetal normal. Los pacientes que tienen afectación de 3 de los 4 loci, tienen una enfermedad llamada hemoglobinopatía H con anemia microcítica hipocrómica, hematies en diana o target cells, y cuerpos de Heinz, con anemia hemolítica y gran esplenomegalia. Si están afectados dos loci, hay una leve anemia hipocrómica y microcítica. Si sólo está afectado un loci el paciente está asintomático pero es portador silente de la enfermedad.

Beta talasemia: los genes de la cadena Beta de la hemoglobina se ubican en el cromosoma 11. Hay en cada persona dos loci que pueden estar alterados.

Cuando sólo se afecta un loci, se dice que el paciente tiene una talasemia minor o anemia del Mediterraneo. Es común en descendientes de habitantes de la cuenca del Mediterráneo (italianos del Sur de Italia, griegos, catalanes, etc). Tienen una anemia crónica con una disminución de tres puntos en los niveles de hemoglobina, es una anemia microcítica. Esta anemia es común en Argentina

Cuando se afectan ambos loci ocurre la talasemia mayor o enfermedad de Cooley. Tienen anemias severas desde la infancia. Presentan deformidades craneales por expansión del espacio medular por los intentos medulares de compensar la severa hemólisis. Tienen hepato y esplenomegalia. La piel tiene un color cobrizo por la ictericia y por depósitos incrementados de melanina. Tienen una facies “de ardilla”. Sobreviven gracias a permanentes transfusiones sanguíneas y requieren el uso de quelantes del hierro ya que sino desarrollan una hemocromatosis secundaria. Se utiliza como quelante oral un nuevo fármaco llamado Deferasirox 20 mg/kg, que se toma una vez al día. Mueren alrededor de los 20 a 30 años. Se puede efectuar transplante de médula ósea para curar la afección.

Drepanocitosis

Es una anemia hemolítica más común en pacientes de raza negra. Tienen una mutación puntual en el 6to aminoácido de la cadena beta de la globina, donde en vez de tener valina tienen ácido glutámico. Estos hematíes sufren ante determinadas condiciones una deformación con forma de hoz (anemia falciforme), con crisis hemolíticas.

Los hematies falciformes tienen además la tendencia a agregarse y obstruir los vasos sanguíneos de pequeño calibre. Ello produce: ulceraciones en las piernas, priapismo, infarto pulmonar, desprendimiento de retina, necrosis de la papila renal, infarto esplénico, accidentes cerebrovasculares, infartos óseos muy dolorosos, sindrome torácico agudo con fiebre, infiltrados pulmonares y dolor torácico. A nivel renal suelen presentar tubulopatías con defecto para concentrar la orina y hematuria, hay insuficiencia renal en el 15% de los casos.

Las crisis de hemólisis pueden ser desencadenadas por infecciones, fiebre, deshidratación, e hipoxemia. Por los sucesivos infartos del bazo presentan aesplenia funcional y suelen tener frecuentes infecciones por gérmenes encapsulados y mayor incidencia de osteomielitis por Salmonella.

Suelen morir entre los 35 a los 50 años, dependiendo de su gravedad. Se los trata con hidroxiurea, esta droga provoca un aumento de la hemoglobina fetal del 4% al 15%, lo que disminuye la severidad de los episodios hemolíticos y los cuadros de severo dolor. Se han utilizado con igual fin, compuestos de butirato.

Se recomiendan evaluaciones oftalmologicas anuales ya que tienen alta incidencia de retinopatía proliferativa que puede provocar desprendimiento de retina y es prevenible con láser.

Se aconseja vacunarlos contra el Neumococo, anualmente contra la gripe y contra la hepatitis B.

Otras hemoglobinopatías

Se han descrito otras hemoglobinas anormales como la hemoglobina C, la hemoglobina E, las hemoglobinas inestables y las hemoglobinas con afinidad anormal por el oxígeno

Para precisar que tipo de hemoglobinopatía tiene el paciente se debe efectuar electroforesis de la hemoglobina. Su manejo es resorte del hematólogo especializado.

CAPITULO 9

ANEMIAS HEMOLITICAS EXTRACORPUSCULARES

Por hiperesplenismo en pacientes con esplenomegalia: normalmente el bazo se encarga de la destrucción de los hematíes viejos, pero en los pacientes con esplenomegalia está función puede estar exacerbada destruyéndose parte de los hematíes normales, y se suele asociar a leucopenia y plaquetopenia.
Por lisis de los glóbulos rojos por plasma hipotónico: ha sido descrita en pacientes que recibieron por error agua destilada intravenosa y en pacientes en postoperatorios de vejiga o próstata en los que se efectuó lavado vesical con agua destilada y el agua fue captada por los capilares dañados en la cirugía.
Por infección del hematíe: En el paludismo, la infección del glóbulo rojo provoca alteraciones de su membrana celular lo que genera un secuestro esplénico incrementado. Puede haber también crisis hemolíticas intravasculares sobre todo en la infección por P. falciparum con hemoglobinuria masiva. Se hace el diagnóstico buscando el Plasmodio en un extendido grueso de sangre.

La Babesia microti y la Babesi divergens (son protozoos transmitidos por garrapatas) y la Bartonella baciliformes puede producir infección de los glóbulos rojos y destrucción intravascular.

El Clostridium perfringens en infecciones abdominales o en aborto séptico fabrica hemolisinas alfa que pueden provocar cuadros hemolíticos muy severos, es una fosfolipasa que daña la membrana del hematíe.
Anemia hemolítica secundaria a fármacos:

Se puede producir por tres motivos fisiopatológicos
a) por adsorción firme del fármaco sobre la superficie eritrocitaria, lo que luego estimula la producción de anticuerpos tipo IgG con destrucción incrementada de dichos hematíes en el bazo. El ejemplo típico es la penicilina y los beta lactámicos, el cisplatino, la eritromisina.

b) por formación de inmunocomplejos entre el fármaco y el anticuerpo, luego el anticuerpo tipo IgM se fija al hematie y se produce la activación del complemento provocando la lisis del hematie (ácido nalidíxico, cefotaxime, clorpromazina, clorpropamida, dipirona, estreptomicina, hidralazina, hidroclorotiazida, insulina, isoniacida, melfalán, metrotexate, sulfas, quinina y quinidina, tetraciclina, fluoruracilo, sulindac)
c) por formación de autoanticuerpos tipo IgG: el ejemplo típico es la alfa metil-dopa, la l-dopa, la procainamida, el ácido mefenámico, el ibuprofeno, el diclofenac y el interferón alfa.
Anemia hemolítica por anticuerpos
Anemia hemolítica por anticuerpos calientes: Son inmunoglobulinas que a 37ºC inducen hemólisis. En la mayoría de los casos son IgG, más raramente IgA o IgM. Hay casos idiopáticos pero el 50% de los pacientes tienen alguna enfermedad predisponente como ser 1) Lupus eritematoso sistémico 2) Enfermedades autoinmunes 3) Linfomas 4) Leucemia linfática crónica 5) tumor y quiste de ovario 6) Mieloma múltiple 7) Macroglobulinemia de Waldenström. Tienen esplenomegalia. Si se acompaña de una trombocitopenia inmune se habla de sindrome de Evans. En los casos asociados a tumores, puede preceder a la aparición del cuadro tumoral. La prueba de Coombs directa e indirecta es positiva en estos pacientes (pero en 5 al 10% de los casos puede ser negativa).

Son más comunes en mujeres, en la mayoría de los casos tienen hemolisis leves pero pueden ocurrir casos muy severos con hemolisis masiva, shock, falla renal y muerte.

Las anemias hemolíticas por anticuerpos se tratan con corticosteroides, los casos refractarios requeiren esplenectomía, administración de gamma globulina intravenosa, plasmaféresis e inmunosupresores. El uso de transfusiones sanguíneas requiere cuidados especiales ya que pueden precipitar nuevas crisis hemoliticas y deben ser indicadas por especialista en hemoterapia. Está en experimentación el tratamiento con rituximab 375 mg/m2 intravenoso por semana, hasta 4 dosis.
Anemia hemolítica por anticuerpos fríos: son crioaglutininas, suelen ser Ig M (se han descrito por Ig A y rara vez por IgG) que fijan complemento en la superficie del hematie. La hemólisis se produce entre 0 a 4 ºC Las causas habituales son 1) virus, sobre todo Epstein Barr, parotiditis, citomegalovirus y sarampión 2) Micoplasma pneumoniae 3) leucemias linfoides, linfomas 4) sífilis 5) crioglobulinemias 6) Gammapatia monoclonal de significado incierto.. Los pacientes suelen tener acrocianosis de orejas, nariz y dedos. Pueden tener crisis de escalofríos con fiebre dolor lumbar, cefalea y presentar hemoglobinuria. Los pacientes no pueden nadar en el mar ni en piletas de agua fria y deben protegerse de la exposición al frío (gorros, orejeras, guantes). Se tratan con corticosteroides e inmunosupresores (azatioprina). Pueden requerir a veces esplenectomía y se está experimentado con el rituximab. En casos graves pueden requerir plasmaferesis para retirar el anticuerpo IgM responsable.
Hemoglobinuria paroxística al frio: son pacientes en los cuales se producen crisis reiteradas de hemoglobinuria por IgG, que se activan ante la exposición al frio. Tienen crisis de escalofríos con dolor lumbar. La prueba de Coombs suele ser positiva. Las causas son la sifilis terciaria, el sarampión y la parotiditis. Se trata con corticoides o inmunosupresores.
Hemoglobinuria paroxística nocturna

Es una enfermedad de adultos jóvenes, en la cual aparece un clón de células madre de la hematopoyesis susceptible a una lesión de la membrana mediada por el complemento.

Estos pacientes presentan un aumento de la sensibilidad de hematíes, granulocitos y plaquetas a la fracción C3 del complemento junto con un déficit de inhibidores de las fracciones activadas del complemento. Presentan anemia, plaquetopenia y granulocitopenia. Sólo el 25% tienen hemoglobinuria con dolor lumbar o abdominal difuso.

La enfermedad predispone a episodios trombóticos portales, suprahepáticos o en las venas cerebrales quizás por una modificación plaquetaria inducida por el complemento. Puede producir púrpura. En el laboratorio se constata hemosiderinuria, y anemia normocrómica y normocítica.

El diagnóstico se confirma con la prueba de Ham (hemólisis en medio ácido), la prueba de lisis en un medio con sacarosa (muy sensible pero poco específica) y la disminución de la acetilcolinesterasa eritrocitaria. En el frotis se detectan dos poblaciones de hematies, siendo la población patológica de hematies más pequeños y sin centro pálido.

El pronóstico es variable. La mayoría de los enfermos presenta crisis hemolíticas secundarias a infecciones, transfusiones e inmunizaciones. Se aconseja no administrar hierro ya que aumenta la hemólisis. Se han usado glucocorticoides en días alternos con resultado variable. Un 5% de los pacientes evolucionan a leucemia aguda. Pueden sufrir periodos de aplasia medular que duran semanas a meses, y aún pueden evolucionar a la mielodisplasia, a la mielofibrosis o a otros trastornos mieloproliferativos.

Los episodios se tratan con 15 a 30 mg de prednisona dia por medio, se aconseja anticoagular con heparina y luego con dicumarinicos. Los periodos de aplasia se tratan como si fuera una aplasia medular. En casos severos se puede recurrir al transplante medular.
Anemia por acantocitos (sindrome de Zieve):

Es una anemia hemolítica presente en pacientes con hepatopatía grave en general cirrosis avanzada (5% de los casos). Hay anemia con un hematocrito entre 16 al 28%. El tiempo de Quick está muy prolongado. La supervivencia de los hematies está reducida a 6 días, la destrucción se produce en el bazo con esplenomegalia importante. Los hematíes tienen forma espiculada irregular (hematíes con forma de espuela o spur cells) con reticulocitos del 5 al 15%. La membrana de dichos eritrocitos tiene un exceso de colesterol lo que provoca rigidez del glóbulo rojo y una mayor destrucción en el bazo. La ingesta abundante y aguda de alcohol desencadena un hígado graso con aumento de los triglicéridos y crisis hemolíticas agudas (sindrome de Zieve). Como suelen ser pacientes muy graves por su afección hepática, se suele no tratarlos.
Anemia hemolítica por hipofosfatemia: se produce en hipofosfatemia grave con niveles de fosforo menores de 1 mg/dl. Los glóbulos rojos por carencia de ATP, pierden su capacidad de deformación y son destruídos en el bazo.
Anemia hemolitica por intoxicaciones: ha sido descrita en intoxicados con gas de arsénico, cobre (anemia de la enfermedad de Wilson), anilinas, formaldehído, nitrito de amilo, azul de metileno. Los venenos de serpiente y arañas pueden producir anemia hemolítica.
Anemia hemolítica del quemado: se produce por la lisis de los eritrocitos por el calor excesivo.
Anemia microangiopática

Es una variante de anemia hemolítica en la cual se produce la destrucción de los glóbulos rojos en la microcirculación con fragmentación de los hematíes y aparición de esquistocitos en el frotis sanguíneo. Puede producirse por

  1. destrucción por impacto externo (karatekas, corredores de maratón y músicos percusionistas que tocan tambores con las manos.

  2. por destrucción contra prótesis vasculares (prótesis valvulares, shunt transyugular intrahepático)

  3. por enfermedad del endotelio (Púrpura trombótica trombocitopénica, sindrome urémico hemolítico, hipertensión maligna, eclampsia, coagulación intravascular diseminada, rechazo de transplante renal, crisis renal esclerodérmica, hemangioma cavernoso gigante).


CAPITULO 10

OTRAS CAUSAS DE ANEMIA
ANEMIA DE LA INSUFICIENCIA RENAL

Se produce por déficit de eritropoyetina que es una hormona producida en el riñón que estimula la eritropoyesis. En la insuficiencia renal aguda suele tardar entre 12 a 15 días en instaurarse. En la insuficiencia renal crónica aparece cuando el síndrome urémico se hace severo con uremias superiores a 80 mg/dl y creatininemias de 3 mg% o mayores. Es normocítica y normocrómica y se estabiliza en cifras de hematocrito alrededor del 23%. Se corrige con la administración de eritropoyetina a una dosis de 50 a 150 U/kg tres veces por semana.
ANEMIA DE CAUSA ENDOCRINA

El hipotiroidismo, la insuficiencia suprarrenal crónica, el panhipopituitarismo, el déficit de hormona de crecimiento y el déficit de testosterona suele producir anemia. Se corrige con la administración de las hormonas faltantes.

Se ha descrito además una anemia asociada al hiperparotiroidismo de causa poco clara.
ANEMIA POR PÉRDIDA AGUDA DE SANGRE

Cuando se produce un sangrado agudo, el descenso del hematocrito tarda algunas horas en manifestarse, ya que al principio se pierde tanto sangre como plasma. Sólo cuando se reponen líquidos (suero fisiológico) se hace ostensible la pérdida.

Estos pacientes tienen leucocitosis de alrededor de 20000 blancos por mm3, con formas inmaduras circulantes como metamielocitos y mielocitos. Ello se produce por el stress, la liberación de adrenalina y la disminución de los leucocitos adheridos a los endotelios. Hay además un pasaje incrementado de leucocitos inmaduros desde la médula ósea.

Estos pacientes tienen trombocitosis con plaquetas que pueden llegar a 1000000 por mm3.

Si se produce la organización de un hematoma, ello provoca un aumento de la bilirrubina indirecta con ictericia y disminución de la haptoglobina. En los días que siguen a la hemorragia habrá un aumento de los reticulocitos que pueden llegar hasta el 20%.
ANEMIA MIELOTÍSICA

Se produce por la infiltración de la médula ósea con tumores, fibrosis, granulomas, depósitos anormales de lípidos u osteopetrosis.

Los tumores que con más frecuencia invaden la médula son el cáncer de mama, estómago, próstata, pulmón, riñón, y tiroides.

La enfermedad granulomatosa que más frecuentemente la produce es la tuberculosis (la punción de médula y su cultivo es muy útil para su detección, sobre todo en las formas miliares)

La mielofibrosis es una enfermedad idiopática, en la que se produce una fibrosis masiva y progresiva de la médula ósea, lo que obliga a que ocurra la hematopoyesis fuera de la médula ósea (en hígado y bazo por ejemplo).

La enfermedad de Gaucher y de Niemann Pick producen acumulaciones severas de lípidos a nivel medular afectando la hematopoyesis.

Estos pacientes presentan:

  1. Anemia normocrómica y normocítica

  2. Hematíes con forma de lágrima

  3. Hematíes fragmentados con punteado basofilo

  4. Precursores eritroides nucleados en la circulación

  5. Disminución de los reticulocitos respecto del grado de anemia

  6. Presencia de precursores inmaduros de los leucocitos circulantes

  7. Presencia de leucoeritroblastos (glóbulos blancos con eritrocitos en su interior)

  8. Hepatoesplenomegalia por hematopoyesis extramedular

  9. La punción de médula ósea es dificultosa y seca en caso de fibrosis

  10. Se confirma con la biopsia de médula ósea.


ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS

Estas anemias se producen por la síntesis defectuosa del grupo hemo, debido a la presencia de trastornos adquiridos en la vía de las porfirinas. Tienen aumento de la ferremia y de la ferritina y de la saturación de la transferrina. En la medula ósea existe una hiperplasia eritroide; los eritroblastos tienen mitocondrias paranucleares cargadas de Fe++ (sideroblastos en anillo).

Una clave importante indicativa de la síntesis defectuosa del grupo Hem en la sangre periférica es la presencia de hematíes en diana con punteado policromatófilo.
Las causas que la producen son:


    1. Sindromes mielodisplásicos (Ver apartado respectivo)

    2. Intoxicación con plomo

    3. Déficit de vitamina B 6

    4. Alcoholismo.


El déficit de vitamina B6 (fosfato de piridoxal) impide la correcta síntesis del grupo hemo, se la observa en pacientes que consumen isoniacida, ya que interfiere con la acción de la vitamina.

El alcoholismo interfiere con el metabolismo de la piridoxina, siendo dicho metabolismo esencial para poder sintetizar adecuadamente el grupo hemo.
ANEMIAS PRODUCIDAS POR DÉFICIT NUTRICIONAL


  1. Anemia de la desnutrición proteica: es una anemia normocítica y normocrómica con poiquilocitosis y con anisocitosis, la médula ósea tiene disminución de los precursores eritroides. Mejora con la ingesta de proteínas.

  2. Anemia por déficit de vitamina A: es una anemia microcítica e hipocrómica con anisocitosis y poiquilocitosis. No responde al hierro y tiene depósitos de hierro medulares aumentados. Mejora con la administración de la vitamina.

  3. Anemia por déficit de vitamina C es una anemia macrocítica, normocitica o microcítica, y puede ser normo, hipo o hipercrómica. En 10% de los casos puede haber cambios megaloblásticos en la médula ósea. La falta de vitamina C disminuye la absorción de hierro, e inhibe la formación de tetrahidrofolato. Además hay alteraciones en los mecanismos de defensa antioxidantes.

  4. Anemia por déficit de cobre: produce una anemia microcítica con disminución de la ferremia, neutropenia y disminución de los precursores eritroides de la médula ósea. No responde al hierro.

  5. Anemia del by pass gastro duodenal: se usa para el tratamiento de la obesidad mórbida, produce anemia ferropénica y por déficit de vitamina B12.


CAPITULO 11

ERITROPOYETINA
La eritropoyetina es un factor estimulante de colonias que naturalmente es sintetizado por las células peritubulares de la corteza renal (y en una pequeña cantidad por el hígado en los hepatocitos perivenosos). Se sintetiza como un precursar de 193 aminoácidos, que es luego secretado, previa pérdida de 23 aminoácidos y pasar por un proceso de glicosilado, que prolonga su vida media en la circulación. El gen de la eritropoyetina es activado por la anemia y por la hipoxia.

La eritropoyetina estimula a la célula progenitora comisionada de la serie roja para aumentar la producción de eritrocitos, uniéndose a una proteína ubicada en la membrana de dicha célula que actúa como su receptor. Provocaría un retardo de la apoptosis celular programada de esta célula progenitora. Su forma sintética, que se usa en terapéutica es la eritropoyetina alfa recombinante.
Farmacocinética de la eritropoyetina

La droga puede usarse por vía intravenosa o subcutánea. La dosis usual es de 50 a 100 U/kg, 3 veces por semana. Los niveles séricos en adultos son de 5 picomol/l. Si se registra un aumento del hematocrito mayor del 4% en dos semanas se aconseja disminuir la dosis. Cuando el hematocrito supera el 30% la sosis debe disminuirse. La respuesta a la medicación tarda de dos a seis semanas. Si luego de dos meses de su utilización, no se obtiene la respuesta esperada se puede aumentar la dosis a 25 U/kg. Para que haya buena respuesta deben existir en el organismo buenos depósitos de hierro, fólico y vitamina B 12.
Indicaciones médicas para su uso

Las principales indicaciones médicas para su utilización comprenden:

  1. En el tratamiento de la anemia de la insuficiencia renal crónica. Se utiliza en estos casos a una dosis habitual de 75 U/kg tres veces por semana. Puede utilizarse aunque el paciente no esté en tratamiento dialítico.

  2. En el tratamiento de la anemia producida por el AZT en los pacientes con SIDA (sólo responden si tienen niveles bajos de eritropoyetina).

  3. Para mejorar las anemias postquimioterapia y disminuir la necesidad de efectuar transfusiones.

  4. En pacientes con anemias severas que se niegan a ser transfundidos por convicciones religiosas

  5. En el tratamiento de la anemia del prematuro

  6. En el tratamiento de la anemia del paciente con cáncer, se ha detectado respuesta en el 60% de los tratados.

  7. Se ha utilizado en las anemias de la artritis reumatoidea y en la anemia aplásica.


Efectos adversos de la eritropoyetina

La droga produce:

  1. Reacción local en el sitio de aplicación y artralgias

  2. Aumento de la viscosidad sanguínea con mayor tendencia a ocluir filtros de diálisis y accesos vasculares en los pacientes renales crónicos.

  3. Hipertensión arterial: los factores que potencian su aparición son el a) el uso de dosis elevadas por vía intravenosa b) la hipertensión arterial preexistente c) el rápido aumento del hematocrito d) la presencia de los riñones nativos del paciente y e) la juventud. La hipertensión se produciría por aumento de la viscosidad, por pérdida de la vasodilatación secundaria a la hipoxia, por activación del sistema renina angiotensina aldosterona y aumento de las catecolaminas circulantes, y por un efecto vascular directo aumentando la captación de calcio por la pared vascular muscular.

  4. Convulsiones (raro)


Eritropoyetina

Hemax ® 1000 UI- 3000- 4000- 10000 UI amp

Eritrogen ® 2000- 4000- 10000 UI amp

CAPITULO 12

EL PACIENTE CON POLIGLOBULIA
Se trata de pacientes que se presentan con franca eritrosis facial y cutánea con niveles elevados de hemoglobina y de hematocrito con recuentos muy elevados de glóbulos rojos. Se puede producir por las siguientes causas:

  1. Pacientes que viven en alturas elevadas: la hipoxemia de la altura estimula la mayor producción de eritropoyetina.

  2. Pacientes con EPOC sólo si presentan hipoxemia severa, por estimulación de la producción de eritropoyetina.

  3. Pacientes con fibrosis pulmonar, apnea del sueño y síndrome de Pickwick

  4. Cortocircuitos cardíacos de derecha a izquierda

  5. Hemoglobinopatías con alta afinidad por el oxígeno, en particular la metahemoglobinemia (por nitratos) y la sulfohemoglobinemia.

  6. En fumadores por exceso de carboxihemoglobina

  7. Pacientes con cáncer de riñón por excesiva producción tumoral de eritropoyetina.

  8. Enfermedad renal por producción aumentada de eritropoyetina: quiste renal, hidronefrosis, síndrome de Bartter.

  9. Cáncer de útero, cáncer hepático y hemangioblastoma cerebeloso como sindrome paraneoplásico.

  10. Leiomiomas y fibromas uterinos, adenoma suprarrenal.

  11. Poliglobulia del stress: es llamada sindrome de Gainsbock, se presenta durante algunas semanas en pacientes con situaciones vitales stressantes.

  12. Disminución congénita del 2,3 DPG del eritrocito

  13. Sindrome de Cushing.

  14. Administración de andrógenos

  15. Infección por HIV

  16. Policitemia vera

  17. Hipereritropoyetinemia esencial
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