Profesor Titular asociado de Medicina Interna




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POLICITEMIA VERA



Esta entidad forma parte de los sindromes mieloproliferativos en los que se incluye a la leucemia mieloide crónica, la mielofibrosis y la trombocitosis esencial. Se caracteriza por la proliferación clonal de células de la progenie roja con un aumento desusado del número de hematies circulantes. Su sintomatología está dada por la remora circulatoria impuesta por el excesivo número de eritrocitos.

La enfermedad es levemente más frecuente en hombres que en mujeres y su edad de aparición es entre los 50 y 60 años.
Cuadro clínico

Son pacientes que se presentan a la consulta con una facies eritrósica o eritrocianótica sobre todo en nariz, manos y orejas. Suelen presentar hepatoesplenomegalia. Los pacientes tienen hiperhistaminemia y ello les provoca una incidencia aumentada de úlcera péptica (presente en 20% de los casos) y prurito junto con prurito acuagénico después de bañarse. La liberación incrementada de histamina proviene de los basófilos que están aumentados en la circulación.

Suelen presentar por rémora circulatoria cefaleas, acúfenos, vértigo, visión borrosa, fotofobia, irritabilidad y torpeza intelectual. A nivel ocular suelen tener quemosis conjuntival y en el fondo de ojo se observan venas tortuosas e ingurgitadas con hemorragias y trombosis. Se han descrito infartos de bazo y riñón y episodios oclusivos de las arterias mesentéricas, retinianas, cerebrales con accidente cerebrovascular isquémico transitorio o definitivo y trombosis de la suprahepática con sindrome de Budd Chiari. Pueden presentar trombosis de la vena porta. Un porcentaje significativo de pacientes presentan hipertensión arterial y pueden tener hemorragias bucales, gastrointestinales y cerebrales.
Laboratorio

Suelen tener una notoria elevación de los glóbulos rojos que pueden superar incluso los 7000000 por mm3. La hemoglobina está muy elevada pudiendo superar los 18 g/l. El hematocrito puede llegar a 55 o 60%. Suelen tener leucocitosis de hasta 20000 glóbulos blancos con basofilia y eosinofilia. Las plaquetas suelen estar aumentadas. La eritrosedimentación es muy baja de 1 a 2 mm en la primera hora. Pueden tener hiperbilirrubinemia indirecta. La punción de médula ósea revela una médula hipercelular con abundantes nidos rojos. La vitamina B12 y la transcobalamina tipo III están aumentadas en la circulación. Los niveles de eritropoyetina en sangre son normales o disminuidos.
Criterios diagnósticos

  1. Criterios mayores

  1. Aumento de la masa globular total medida con radioisótopos, mayor de 36 ml/kg en el varón o de 32 ml/kg en la mujer.

  2. Saturación de la hemoglobina mayor de 92%

  3. Esplenomegalia




  1. Criterios menores

  1. Trombocitosis mayor de 400000

  2. Leucocitosis mayor de 12000

  3. Aumento de la fosfatasa alcalina intraleucocitaria

  4. Vitamina B12 aumentada y transcobalamina tipo III aumentada.


Con tres criterios mayores o dos mayores y un menor se hace diagnóstico.
Complicaciones

  1. Trombosis y tromboembolismo pulmonar, accidente cerebrovascular

  2. Eritromelalgia

  3. Enfermedad ulcero péptica por el exceso de histamina

  4. MIelofibrosis

  5. Hemorragias en 25% de los casos

  6. Leucemia aguda mieloide


Clasificación pronóstica
De bajo riesgo: son pacientes menores de 60 años, sin trombocitosis, y con menos de 150000 plaquetas por mm3.

De riesgo intermedio: son menores de 60 años, sin trombocitosis con plaquetas por encima de 150000 por mm·.

De alto riesgo: son mayores de 60 años con historia positiva de trombosis.
Tratamiento

  • El tratamiento comienza con sangrías cada semana o dos veces por semana hasta llevar el hematocrito a 47% aproximadamente, y luego de mantenimiento. Este tratamiento único brinda una sobreviva de 12 años aproximadamente. Con este tratamiento a partir de los 3 años suele aumentar los procesos trombóticos.

  • Tratamiento con hidroxiurea

  • Tratamiento con interferón alfa reduce la mieloproliferación, mejora el prurito y la esplenomegalia. Pero su costo es alto y tiene efectos adversos molestos.

  • Tratamiento con fósforo 32, 2,3 mCu/m2 intravenoso. Puede inducir la aparición de leucemias en 10 al 20% de los casos

  • Citostáticos: se ha usado sobre todo clorambucilo, melfalán y busulfán.

  • Se debe agregar allopurinol para evitar un sindrome de lisis tumoral.

  • Se está investigando la conveniencia de agregar aspirina en dosis bajas 40 mg por dia para disminuir el riesgo de trombosis.



CAPITULO 13

EL PACIENTE CON TRASTORNO

DE LOS GLOBULOS BLANCOS
El recuento normal de leucocitos es de 5000 a 10000 por mm3. La fórmula leucocitaria normal tiene un 65% de neutrófilos, 25% de linfocitos , 8 a 10% de monocitos, 1 a 3% de eosinófilos y 0 a 1 % de basófilos. Los neutrófilos inmaduros circulantes son llamados “en cayado” y su número normal no debe superar el 1%. Cuando dicho número es superado se afirma que la fórmula leucocitaria se ha desviado “hacia la izquierda”, y ello es común en los procesos infecciosos.

Leucocitosis


Se la define como un recuento de leucocitos mayor de 10000 por mm3. El número general de leucocitos puede aumentar a expensas de los neutrófilos o a expensas de los linfocitos. La causa más común son las infecciones bacterianas que provocan neutrofilia o las virales que provocan linfocitosis. Otras causas de aumento global pueden ser las enfermedades inflamatorias, el uso de corticosteroides, el stress y las drogas adrenérgicas, la acidosis metabólica, asociado a tumores malignos, el infarto agudo de miocardio, los sindromes mieloproliferativos, las leucemias y la mononucleosis infecciosa.

Leucopenia y neutropenia


Se la define como un número de leucocitos menor de 5000. Puede ser a expensas de los linfocitos, como se la observa en el SIDA, pero lo habitual es que se produzca debido a la disminución de los neutrófilos. Dicho estado se conoce como agranulocitosis o neutropenia. La susceptibilidad a las infecciones bacterianas aumenta notoriamente cuando el recuento de neutrófilos es menor a 1000/mm3 y cuando es menor de 500/mm3 se habla de neutropenia absoluta y el riesgo de infección es muy alto con riesgo de muerte por sepsis. Es muy común que los pacientes neutropénicos se presenten con lesiones necróticas en la boca, dolor de garganta y fiebre. Ello obliga al aislamiento del paciente, la administración de coberturas antibióticas por via intravenosa amplias y la administración de factores estimulantes de colonias para tratar de estimular la producción de células blancas para que el paciente salga de la neutropenia.

Las causas más comunes de neutropenia son:
Secundaria a drogas (cloramfenicol, metimazol, propiltiuracilo, dipirona, meprobamato, sulfas, citostáticos)

Aplasia medular

Neutropenia cíclica

Sindrome de Chediak-Higashi

Mielofibrosis

Déficit de fólico y de vitamina B12

Tuberculosis, fiebre tifoidea, brucelosis, tularemia

Sindrome de Felty, hiperesplenismo

Neutropenia autoinmune (LES, AR, Sjögren, Linfoma, hepatitis crónica, Crohn)

Neutropenia hereditaria

Sepsis

Enfermedad de Kawasaki

Hiperesplenismo

Anemia megaloblástica

Neutrofilia


Es un aumento del porcentaje normal de neutrófilos por encima del 65% de la fórmula leucocitaria. Cuando es muy intensa se la conoce como reacción leucemoide. Sus causas se pueden dividir en.

Agudas: anestesia, cirugía, frio, calor, ejercicio, dolor, convulsiones, stress, infecciones, gota, infarto, shock eléctrico, quemaduras, drogas adrenérgicas, glucocorticoides, sepsis.

Crónicas: infecciones, inflamaciones crónicas, vasculitis, gota, nefritis, pancreatitis, fiebre reumática, artritis reumatodea, síndrome de Sweet, tiroiditis, cánceres

Otras causas: uso de litio, eclampsia, tormenta tiroidea, aesplenia, hemorragia crónica, síndrome de Down.
Defectos cualitativos de los neutrófilos

Se los sospecha en pacientes con infecciones recurrentes o persistentes que no tienen neutropenia ni defecto en las inmunoglobulinas. Pueden deberse a la presencia de gránulos neutrofílicos anormales, aumento o disminución de la segmentación neutrofílica normal, trastornos de la adherencia a los vasos, trastornos en la agregación, trastornos en la motilidad o en la opsonización, trastornos en la fagocitosis y en la degranulación. Se los deriva para ser estudiados por hematólogos en centros de alta complejidad.


  1. Desordenes de la función fagocítica

---- Sindrome hipergamma E: tienen una disminución anormal de la motilidad de los neutrófilos, con frecuentes infecciones pulmonares e infecciones en la piel con rash papular y pruriginoso por E. aureus. Producen abscesos fríos sin inflamación. La IgE está muy elevada por encima de 2500 UI/ml

--- Enfermedad mediterránea familiar: será tratada en el tomo de Reumatología.


  1. Desórdenes de la adhesión leucocitaria

---- Adhesión deficitaria de los leucocitos: tienen infecciones recurrentes bacterianas y por hongos con niveles de neutrofilia sorprendentemente elevados, sin pus. Suelen morir en la niñez.


  1. Anomalías en la degranulación.

----- Sindrome de Chediak Higashi: es autosómico recesivo, los neutrófilos, los monocitos y los linfocitos contienen gránulos gigantes. Tienen piel clara y albinismo ocular. Gran susceptibilidad a las infecciones. Presentan neutropenia y defectos plaquetarios con anomalías en los natural killer y neuropatías periféricas. Se tratan con dosis elevadas de vitamina C por día.


  1. Defecto de la actividad microbicida

----- Enfermedad granulomatosa crónica: los leucocitos de estos pacientes ingieren las bacterias pero no las matan. Tienen linfadenitis recurrentes, osteomielitis, abscesos de hígado. Las infecciones son por Estafilococo, Salmonella, Cándida y Aspergilus. Tienen neumonías a repetición y lesiones en la piel con granulomas. En el laboratorio los leucocitos no reducen el nitroazul tetrazolio. Se tratan con transplante medular, sino mueren a los 20 años.

----- Déficit de mieloperoxidasa: autosómico recesivo. Tienen una actividad microbicida retardada. Sufren frecuentes infecciones a Cándida.

Monocitosis


La monocitosis se define con cifras por encima de 800 por mm3. Se asocia a ciertas infecciones como la brucelosis, la tuberculosis, las endocarditis subagudas, la fiebre de las Montañas Rocosas, y la malaria, el kala azar, abscesos hepáticos, sífilis primaria y secundaria

Se puede encontrar monocitosis en las leucemias, los sindromes mieloproliferativos, las anemias hemolíticas, linfomas, mieloma, post esplenectomía, neutropenias genéticas y por fármacos, cánceres

Se la observa también en la sarcoidosis, la enfermedad de Crohn, y las colagenopatías y vasculitis.
Monocitopenia

La monocitopenia se define como un recuento de monocitos menor de 200 por mm3 puede observarse en pacientes en stress, en la administración de glucocorticoides, la anemia aplasica, la leucemia mieloide aguda. Se la encuentra asi mismo en la leucemia de células vellosas, la leucemia linfática crónica, la neutropenia cíclica, la artritis reumatoidea, el lupus eritematoso sistémico, la infección por HIV y la administración de interferón alfa.

Basófilia


Se observa basofilia sobre todo en los sindromes mieloproliferativos, en la colitis ulcerosa, las alergias, la artritis reumatoidea juvenil, el hipotiroidismo, la administración de estrógenos, la diabetes mellitus, la rubéola, la influenza, la viruela, la tuberculosis, el cáncer, las radiaciones ionizantes y la leucemia basófila.

Basopenia


Se la observa en la administración de corticoides, y de hormona tiroidea, en el hipertiroidismo y en las alergias.

Eosinopenia


La eosinopenia ocurre en el stress y en el sindrome de Cushing y ante la administración de glucocorticoides.
Eosinofilia

La eosinofilia se define como la presencia de un número mayor de 500 eosinófilos por mm3. La causa más común son los estados alérgicos incluyendo las urticarias, los eczemas, el asma, las rinitis, y las alergias alimentarias.

Muchas parasitosis se asocian a eosinofilia por lo que se deberán investigar con parasitológico de materia fecal. Las mas importantes son la Larva migrans, Toxocara, sarna, Equinococo, Ascaris, Strongiloides, Filariasis, P. carinii, malaria, amebiasis, giardiasis y triquinosis, El sindrome pulmonar de Loeffler puede cursar con eosinofilia. La infección por Isospora belli puede producir eosinofilia. La esquistosomiasis y la estrongiloidosis también pueden producirla

Otras causas comunes son la vasculitis tipo Churg-Strauss, las colagenopatías sobre todo la artritis reumatoidea en 15% de los casos, la fasceitis eosinofílica, la enfermedad del suero.

Las neumonías eosinófilas cursan con eosinofilia e infiltrados pulmonares evanescentes de eosinóficos.

La tuberculosis en forma paucisintomática puede cursar con eosinofilia. Hay dos micosis profundas que pueden tener eosinofilia que son la aspergilosis alérgica y la coccidioidomicosis.

Los tumores como la enfermedad de Hodgkin, la micosis fungoide (linfoma T cutáneo), la leucemia mielógena crónica, el cáncer de ovario y otros cánceres sólidos pueden producirla.

Se ha descrito un sindrome eosinofilia mialgia por consumo excesivo de triptofano o aceites contaminados.

Hay drogas que pueden producir eosinofilia como la nitrofurantoina, las penicilinas, la carbamazepina, los ioduros y las sulfas.

Otras enfermedades en las que se ha descrito eosinofilia son la psoriasis, la hepatitis crónica, la enfermedad de Addison, el pénfigo, el ateroembolismo, la nefritis intersticial aguda, la miositis eosinofílica, la ictiosis, la dermatitis herpetiforme y el eccema.

Se denomina sindrome hipereosinófilo a un sindrome de etiología desconocida en el cual hay proliferación desmesurada de eosinófilos con infiltrados que invaden hígado, bazo, riñón, piel y otros órganos con intenso prurito. La leucemia eosinófila es muy rara.
Linfocitosis

Se la define como un número de linfocitos mayor de 4000 por mm3

Se la encuentra en las leucemias linfáticas agudas y crónicas, la leucemia por linfocitos T, la leucemia de células vellosas.

En las infecciones virales por HIV, virus Epstein Barr, Herpes simple tipo II, Herpes zoster, Ricketsias, adenovirus, hepatitis viral.

Hay linfocitosis en la infección por Toxoplasma y en la tos convulsa

Puede haber linfocitosis en el infarto agudo de miocardio, el estado de mal epiléptico, la insuficiencia cardíaca, el cáncer, la sarcoidosis, la granulomatosis de Wegener, y la artritis reumatoidea.
Linfocitopenia

Se la define como un recuento de linfocitos menor de 1000 por mm3.

Las causas que pueden producirla son: las inmunodeficiencias congénitas, la infección por HIV, la aeniam aplásica, el uso de inmunosupresores y corticoides, las drogas antineoplásicas, la radiación.

En las infecciones virales por virus hepatitis, gripe y herpes tipo 8 y en las infecciones bacterianas como la TBC, la fiebre tifoidea.

En enfermedades inmunes como la artritis reumatoidea, lupus eritematosos sistémico, miastenia gravis, vasculitis.

También se la observa en el linfoma Hodgkin, la insuficiencia renal, la sarcoidosis, el déficit de zinc y el alcoholismo.
Pancitopenia

Son pacientes que presentan simultáneamente disminución del recuento de glóbulos rojos, blancos y plaquetas. Las causas que pueden producirlo son:


    1. Aplasia medular

    2. Invasión medular por leucemias, linfomas, mieloma o carcinoma

    3. Sindrome mielodisplásico

    4. Anemia megaloblástica por déficit fólico o B12

    5. Hiperesplenismo

    6. Lupus eritematoso sistémico

    7. Tuberculosis

    8. SIDA

    9. Leishmaniasis

    10. Brucelosis


CAPITULO 14

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS
Factor estimulante de colonias del granulocito (G-CSF)

Es un factor que estimula la proliferación y la diferenciación de los granulocitos neutrófilos actuando sobre un receptor proteico de la CFU-G. Es producido naturalmente por el monocito/macrófago, los fibroblastos y las células endoteliales. Los factores que estimulan su síntesis y liberación son las infecciones bacterianas, el IL-1, el TNF. Su gen se ubica en el cromosoma 17. Tiene la capacidad de actuar sinérgicamente con el GM-CSF y con la IL3 estimulando a otros precursores de la línea blanca (pero no ejerce efectos sobre los monocitos y los eosinófilos). Actúa estimulando la actividad citotóxica y fagocítica del neutrófilo. Se ha observado que posee capacidades inmunomoduladoras antiinflamatorias, inhibiendo la producción de TNF, de IL-1 y de interferón gamma, por lo que se ha postulado su uso en la sepsis. Comercialmente se expende como filgrastim (G-CSF no glicosilado- con nombre comercial Neupogen) y también como lenograstim (G-CSF glicosilado-con nombre comercial Neutrogin o Granocyte).

Se lo administra por vía subcutánea o por vía intravenosa en infusión rápida.

La dosis usual es de 5 ug/kg/día.

Las principales indicaciones médicas para su utilización son:


  1. En el tratamiento de la neutropenia secundaria a la quimioterapia. Reduce los días de internación, la duración de la neutropenia, y la mortalidad secundaria a infecciones y el uso de antibióticos. Evita las interrupciones de los ciclos programados de quimioterapia.

  2. Se lo utiliza en el tratamiento de la neutropenia cíclica, enfermedad en la que hay episodios espontáneos de neutropenia cada 21 días.

  3. Mejora la neutropenia provocada por drogas como la dipirona, los antitiroideos el AZT, o la colchicina.

  4. En pacientes con mielodisplasia puede mejorar los niveles circulantes de neutrófilos

  5. Acorta la neutropenia en los postransplantes medulares

  6. Aumenta los neutrófilos circulantes en los niños prematuros.

  7. Se ha utilizado en el tratamiento de la neutropenia del sindrome de Felty en pacientes con artritis reumatoidea.

  8. Se ha utilizado en las neutropenias secundarias a radioterapia


Efectos adversos del G-CSF

La droga puede producir:

  1. Dolor en la médula ósea, sobre todo en pacientes que reciben dosis elevadas durante períodos prolongados

  2. Reacción local cutánea en el sitio de inyección

  3. Rara vez puede producir rash, reacciones alérgicas y vasculitis necrotizantes cutáneas

  4. Puede inducir reacciones leucemoides sin que ello genere complicaciones ulteriores.

  5. Puede producir moderada esplenomegalia.

  6. Está en discusión su uso en los cuadros mielodisplásicos y en las neoplasias mieloides por riesgo de transformación a leucemias en los primeros y estimulación de los clones neoplásicos en las segundas.

  7. Puede producir disuria leve a moderada

  8. Puede aumentar la LDH, la Fosfatasa alcalina, el ácido úrico y la gamma GT.

  9. Impediría la expresión del CD16 en el neutrófilo, disminuyendo la quimiotaxis y la migración neutrofílica a los sitios en los que hay inflamación. Ello se debería a que se aceleraría el tiempo de tránsito del neutrófilo por la médula ósea, con pasaje la circulación de formas celulares más inmaduras.


Factor estimulante de colonias

de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)

Es un factor estimulante glicoproteico de 127 aminoácidos que actúa sinérgicamente con el stem cell factor, la IL-1, la IL-3 y la IL-6 estimulando a la CFU-G, CFU-M y CFU-megacariocitos aumentado la producción de neutrófilos y de monocitos. Aumenta la migración, la fagocitosis y la producción de superóxidos de los neutrófilos, eosinófilos y monocitos. Hay dos formas sintéticas: el molgramostim (que es GM-CSF no glicosilado, con nombre comercial Leucomax) y una variedad glicosilada llamada sargramostim (con nombre comercial Leukine o Prokine).

Se utiliza por vía intravenosa lenta o por vía subcutánea a una dosis de 125 ug/m2 por día.
Los principales efectos adversos son:

  1. produce dolor óseo.

  2. Puede producir un cuadro simil gripal con malestar general y fiebre

  3. Puede provocar cuadros diarreicos

  4. Puede provocar disnea

  5. Puede producir rash cutáneo

  6. Hay un fenómeno de la primera dosis que puede provocar en los pacientes susceptibles flush, hipotensión, náuseas, vómitos y disnea por secuestro de leucocitos a nivel pulmonar.

  7. Su uso crónico provoca aumento de la permeabilidad capilar con edema y derrame pleural y pericárdico


Sus indicaciones son similares a las del G-CSF, pero provoca mayor número de efectos adversos que éste. En leucemias no está aclarado si su uso puede estimular a los clones de los blastos.
CAPITULO 15

EL PACIENTE CON TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN
Repaso de las características de la coagulación normal

El rol de las plaquetas.
El número normal de plaquetas circulantes es de alrededor de 250000 por mm3. Las plaquetas se forman a partir de los megacariocitos multinucleados de la médula ósea y son fragmentos citoplasmáticos anucleados de dichos megacariocitos. Las plaquetas antiguas se degradan en el bazo. Las plaquetas tienen alto contenido en serotonina. Una vez que las plaquetas son liberadas por el megacariocito circulan durante unos 10 días.

La exposición de la sangre circulante a una superficie trombogénica como un endotelio dañado produce la adhesión plaquetaria, la activación plaquetaria y la agregación plaquetaria con liberación de agentes que promueven dicha agregación y producen vasoconstricción.

La adhesión plaquetaria depende de la liberación de factor von Willebrand del endotelio y de la exposición a la circulación de microfibrillas de colágeno del tejido subendotelial.

El contacto de la superficie de las plaquetas con estas sustancias activa a los receptores plaquetarios que son glicoproteínas de membrana. Los receptores activados aumentan a su vez la afinidad plaquetaria por el factor von Willebrand (receptor Gp Ib), o al colágeno subendotelial (Gp Ia) o al fibrinógeno (GpIIb /IIIa). La acción de los receptores activa a la plaqueta induciendo liberación de calcio del retículo endoplasmático por inhibición de la adenilciclasa y estimulando a la fosfolipasa C. Ello activa a la agregación plaquetaria y estimula que más moléculas de receptor plaquetario se unan al factor von Willebrand. La GpIIb/IIIa une al fibrinógeno para entrelazar y agregar a las plaquetas a través del mismo y favorecer de esta manera la retracción del coágulo.

El endotelio dañado libera tromboxano A2 que inhibe la producción de AMPc en la plaqueta y aumenta la producción de Inositol trifosfato, dicho aumento del inositol trifosfato aumenta el calcio intraplaquetario con los efectos ya citados. El aumento del calcio en la plaqueta induce a su vez, 1) aumento de la síntesis de tromboxano A2 a partir de fosfolípidos plaquetarios 2) activación de la actina y la miosina de la plaqueta provocando su contracción.

La agregación plaquetaria libera serotonina que induce vasoconstricción del endotelio dañado e induce trombosis.
El rol de los factores de coagulación.

La vía intrínseca de la coagulación se activa por la conversión del factor X en Xa estimulada por la agregación plaquetaria. la vía intrínseca se evalúa con el tiempo activado parcial de tromboplastina o KPTT (VN 28 a 33 seg).

La vía extrínseca de la coagulación se activa por la tromboplastina generada por la pared del vaso, que convierte la protrombina en trombina. La vía extrínseca se evalúa mediante el tiempo de protrombina o de Quick (VN 12 seg o 70 al 100%), La trombina ejerce múltiples acciones en la coagulación, siendo las principales:

  1. cataliza la transformación de fibrinógeno en fibrina

  2. activa al factor XIII para convertir el coágulo de fibrina en insoluble.


La activación de los factores de coagulación tiene como punto final la acción de la trombina sobre el fibrinógeno formando fibrina. Las plaquetas quedan atrapadas en la red de fibrina formando el trombo. Este luego es degradado por la fibrinolisis, estimulada por la plasmina (que proviene de la conversión del plasminógeno). La degradación de la fibrina produce los llamados productos de degradación del fibrinógeno (PDF) siendo uno de los principales el dímero D. Estos se utilizan como marcadores de la fibrinolisis.
Sustancias regulatorias de la coagulación normal

El endotelio secreta prostaciclina que produce inhibición de la agregación plaquetaria y vasodilatación. La antitrombina III es una proteína del plasma que inhibe a varios factores de la coagulación. La proteína C es otro inhibidor de la coagulación que en presencia de su cofactor la proteína S degrada a los factores Va y VIIa, disminuyendo la actividad de la cascada de coagulación.
METODOLOGIA DE ESTUDIO DEL PACIENTE

CON TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN
Recuento de plaquetas: su valor normal oscila entre 150.000 a 300000 por mm3. Hablamos de plaquetopenia con valores menores de 100.000 por mm3, pero las manifestaciones clínicas aparecen con niveles alrededor de 50000 por mm3. El riesgo grave de sangrados y hematomas espontáneos cerebrales, mediastinales y retroperitoneales aparece con recuentos menores de 20000 por mm3. Hablamos de trombocitosis cuando las plaquetas superan las 400000 por mm3
Tiempo de coagulación: es el plazo que transcurre desde que la sangre es extraída hasta que coagula. Su valor normal es de 5 a 10 minutos. Está prolongado en las hemofilias.
Retracción del coágulo: comienza a los 15 minutos de formado el coágulo y es total a los 80 minutos. Es anormal en las alteraciones cuali y cuantitativas de las plaquetas.
Tiempo de sangría: con una pequeña lanceta se efectúa una incisión en el lóbulo de la oreja previa esterilización, al salir sangre de la herida se secará cada 30 segundos con un papel de filtro, sin tocar los bordes de la herida y se aguardará hasta que no mane más sangre. Su valor normal es hasta 9 minutos. Está prolongado en los trastornos cuali y cuantitativos de las plaquetas.
Prueba del lazo o de Rumpel-Leede: es una prueba que demuestra fragilidad capilar. Se lleva a cabo colocando el esfingomanómetro insuflado en el tercio medio del brazo a una presión intermedia entre la mínima y la máxima. Se lo mantiene durante 10 minutos y al retirarlo se observará en casos de fragilidad capilar la aparición de petequias en el antebrazo. Si el incremento de la fragilidad capilar es escaso aparecen entre 5 a 12 petequias, si es intensa su número puede aún se rmayor. Se debe consignar el número y tamaño de las petequias.
Tiempo de Quick: mide la actividad de los factores de coagulación K dependientes, II-VII-IX-X . Su valor normal es de 13 seg o si se expresa en porcentaje el 100%. Está prolongado en la insuficiencia hepática y en el déficit de vitamina K. Se lo utiliza para controlar la anticoagulación en pacientes anticoagulados con dicumarínicos (anticoagulantes orales)
KPTT: su valor normal es de 30 a 45 seg. Informa acerca de la normalidad de los mecanismos intrínsecos de la coagulación. Está prolongado en la hemofilia, en la enfermedad de Christmas, en la enfermedad de von Willebrand y en el sindrome antifosfolipídico. Con sus niveles se controla la eficacia de la anticoagulación con heparina.
Test de lisis de las euglobinas: su valor normal es de 120 seg. Si hay fibrinolisis aumentada su valor es menor a 120 seg.
Productos de degradación del fibrinógeno: se los utiliza para detectar una degradación aumentada de la fibrina, como indicador de fibrinolisis incrementada. Está aumentados en la CID y en la fibrinolisis.
Fibrinógeno: es una proteina plasmática que en presencia de trombina se transforma en fibrina formando la red que sirve de soporte al coágulo. Su valor normal es de 175 a 400 mg%. Se sintetiza en el hígado y puede disminuir en la fibrinolisis, en la CID, en la insuficiencia hepática y en afibrinogenemia congénita.


EVALUACIÓN PREOPERATORIO DEL PACIENTE CON RIESGO DE SANGRADO
El paciente que va a ser operado debe ser prevaiamente evaluado acerca del riesgo de sangrado. Para ello se recurrirá a:

Interrogatorio: preguntar acerca de sangrados espontáneos previos o complicaciones con procedimientos quirúrgicos o extracciones dentarias previas.

Detectar presencia de enfermedades previas que pueden interferir con la coagulación

Detectar si el paciente recibe anticoagulantes, los mismos deben ser suspendidos con control de especialista en hemostasia, evaluando los riesgos de dicha suspensión

Detectar si el paciente consume antiagregantes. Recordar que la aspirina mantiene sus efectos sobre la coagulación hasta 7 días más allá de su suspensión.

Solicitar tiempo de sangría, recuento de plaquetas, KPTT, y tiempo de Quick

La cirugía cardíaca y la cerebral frecuentemente producen trastornos con la hemostasia

La cirugía de próstata, de amigdalas, oral o nasal puede producir fenómenos locales de fibrinolisis con sangrados persistentes.

En las biopsias de hígado y de riñón son frecuentes los trastornos de la hemostasia.
CAPITULO 16

EL PACIENTE CON SINDROME PURPURICO

El PACIENTE CON ENFERMEDAD PLAQUETARIA
El sindrome purpúrico se produce por extravasación sanguínea. Dicha extravasación puede presentarse como pequeñas máculas que no desaparecen a la vitropresión ubicadas en la piel, conjuntivas y paladar blando llamadas petequias o como hematomas o equimosis.

Las causas que pueden producir púrpura se dividen en causas plaquetarias, por trastornos de los factores de coagulación, por trastornos en los vasos sanguíneos con excesiva fragilidad vascular

ALTERACIONES PLAQUETARIAS



Alteraciones cuantitativas de las plaquetas:
El recuento normal de plaquetas es de 250000 por mm3. Cuando las plaquetas descienden por debajo de 50000 podemos encontrar manifestaciones purpúricas. Cuando las plaquetas descienden por debajo de 20000 puede ocurrir sangrado espontáneo grave con hematomas mediastinales, retroperitoneales o cerebrales que pueden poner en peligro la vida del paciente.

Las causas comunes de plaquetopenia son:
1- Deficiente formación de plaquetas en la médula ósea: puede ocurrir por aplasia medular, mielofibrosis, ocupación medular por un tumor sólido, leucemia, linfoma, mieloma, quimioterapia antitumoral, drogas (alcohol, tiazidas), radiaciones, tóxicos, déficit de fólico y de vitamina B12. La sepsis cursa con plaquetopenia por inhibición medular por las citoquinas circulantes. La tuberculosis miliar, la brucelosis, y la histoplasmosis pueden cursar con plaquetopenia. La infección por HIV y por herpes tipo 6 produce plaquetopenia. La hemoglobinuria paroxística nocturna también puede producirla.
2- Por excesiva destrucción de plaquetas en el bazo: por esplenomegalia masiva con hiperesplenismo
3- Por destrucción de las plaquetas en la circulación: puede producirse por
a) Drogas (difenilhidantoína, sales de oro, heparina, quinina, quinidina, carbamacepina, alfa metil dopa, cloroquina, sulfas, PAS, cocaína, rifampicina)
Trombocitopenia inducida por heparina

Los pacientes que reciben heparina pueden tener en 2 al 5% de los casos plaquetopenia, y ella se asocia a trastornos hemorrágicos y paradójicamente a trombosis. Se produce por anticuerpos que se dirigen contra el complejo formado por la heparina y el factor plaquetario 4. El diagnóstico se sospecha cuando se constata un descenso de por lo menos el 50% en los niveles de plaquetas sin que medie otra causa. El cuadro suele producirse entre los 5 y los 14 días de su administración. Pero puede comenzar en forma inmediata si el paciente tuvo una exposición reciente a la heparina en los 30 días previos. Lo más grave de este cuadro son las complicaciones trombóticas que pueden ser arteriales o venosas y están presentes en 40% de los casos.

El tratamiento consiste en:

  1. Suspender la heparina

  2. Si requieren aún anticoagulación se usará hirudina o argatrobán.

  3. Nunca usar heparinas de bajo peso molecular ya que pueden tener reactividad cruzada con la heparina.

  4. Evaluar si es necesario pesquizar trombosis venosa profunda y estudios para descartar tromboembolismo pulmonar




  1. Púrpura trombocitopénica inmune

  2. Púrpura trombocitopénica trombotica

  3. Coagulación intravascular diseminada

  4. Sindrome urémico y hemolítico

  5. Preeclampsia

  6. Púrpura post-transfusional

i) Trombocitopenia cíclica: aparece cada 30 días.
Purpura trombocitopenica inmune

Se denomina purpura trombocitopénica inmune a la destrucción plaquetaria por anticuerpos circulantes. Distinguimos dos formas:

a) PTI aguda: hay casos idiopáticos y otros secundarios a infecciones virales como los provocados por el virus Epstein Barr, Parvovirus Citomegalovirus, Hepatitis o HIV. También puede ser producida por la toxoplasmosis. Se han descrito casos secundarios a lupus eritematoso sistémico, deficiencia de IgA, hipogammaglobulinemia comun variable, leucemias, sindrome antifosfolipídico y linfomas. Existe una forma asociada al embarazo que ocurre en 1 a 2 casos cada 1000 embarazos. Se produce por inmunocomplejos o anticuerpos que se unen a las plaquetas y las destruyen. Estos pacientes son tratados con meprednisona 1 mg/kg/día respondiendo satisfactoriamente el 75%. Se puede utilizar además en el tratamiento globulina intravenosa 1 g/kg/dia durante dos días pero su costo es muy elevado, la respuesta es satisfactoria en el 80% de los casos. Si con dichas medidas no se logra el control adecuado se aconseja la esplenectomía o el uso de inmunosupresores. La enfermedad puede presentar recaídas.

b) PTI crónica que es una enfermedad de personas de mediana edad autoinmune con anticuerpos contra las plaquetas. Es más frecuente en varones. Tienen anticuerpos contra el complejo de la glucoproteina IIb-IIIa o de la glucoproteina Ib-IX. Puede comenzar en forma brusca o progresiva. Se los trata con meprednisona 1 mg/kg/día. Si no responden adecuadamente se han usado el danazol 10 a 15 mg/día con respuestas adecuadas en 40% de los casos (pero puede producir masculinización, hepatotoxicidad y rash) o dapsona 75 mg por dia con respuestas en 60% de los casos. Los que no responden son tratados con esplenectomía y si no se logra aún el control del cuadro se puede utilizar inmunosupresores como la azatioprina a una dosis de 1 a 3 mg/kg/día
Púrpura post-transfusional

Aparece en mujeres, de 7 a 10 días después de una transfusión, y se manifiesta por púrpura, y hemorragia mucosa. Produce una trombocitopenia grave limitada de 2 a 6 semanas de duración. Puede haber un embarazo previo como antecedente. Se produce por anticuerpos contra el antígeno HPA-1a de las plaquetas, y sólo ocurriría en pacientes HPA1a negativos. Sería una respuesta anamnésica por embarazo o transfusión previa. Se trata con la administración de inmunoglobulinas intravenosas o mediante plasmaféresis.
Coagulación intravascular diseminada

Es un cuadro dramático con activación simultánea de la coagulación y de la fibrinólisis. Se forman coágulos en múltiples vasos con áreas de necrosis e isquemia sobre todo periféricas, junto con lisis muy rápida del coágulo lo que provoca un hiperconsumo de factores de coagulación y plaquetas. Clínicamente se manifiestan con hemorragias profusas aún por las venopunturas y fenómenos trombóticos.

Presentan plaquetopenia, prolongación del tiempo de Quick y del KPTT, disminución del fibrinógeno y aumento de los productos de degradación del fibrinógeno.

Las causas que pueden producirla son : sepsis, feto muerto y retenido, desprendimiento placentario, eclampsia, embolia de líquido amniotico, insuficiencia hepática terminal, picadura de viboras y de arañas, leucemias, cáncer, hemangioma gigantes, pancreatitis aguda, politraumas, embolia grasa.

La coagulación diseminada aguda será tratada en la parte dedicada a urgencias en hematología.

Existe una coagulación intravascular diseminada crónica, siendo su causa más común los tumores malignos que fabrican sustancias procoagulantes que estimulan la producción de trombina, activando la cascada de la coagulación con hiperconsumo de plaquetas y factores de coagulación. Los cánceres que más frecuentemente presentan este cuadro son el cáncer de pulmón, páncreas, próstata y gástrico. La coagulación intravascular diseminada crónica también puede presentarse en pacientes con feto muerto y retenido, y en aneurismas aórticos gigantes, y hemangiomas gigantes. El cuadro puede ser asintomático y sólo detectable por el laboratorio. Pero pueden predominar las manifestaciones trombóticas con gangrenas de dedos o extremidades, necrosis hemorrágica de la piel y púrpura. Tienen en el laboratorio productos de degradación del fibrinógeno aumentados y tiempo de protrombina prolongado, pero pueden no tener plaquetopenia ni prolongación del KPTT. Se los trata con heparina en dosis bajas para controlar las manifestaciones trombóticas.
Por déficit cualitativo de las plaquetas:
Son plaquetas que cumplen defectuosamente con sus funciones por alteraciones en los contenidos de sus gránulos o en su función. Sólo se ponen en evidencia al tomar el tiempo de sangría.

Las causas son

a) genéticas (enfermedad de Bernard-Soulier y tromboastenia de Glanzmann)

b) la administración de AINEs y aspirina que al inhibir al tromboxano A2 interfiere con la función plaquetaria. La inhibición ejercida por estas drogas suele durar 7 dias, si el paciente debe ser operado deben suspenderse la aspirina o los AINEs con antelación.

c) la uremia en la cual está impedida la agregación plaquetaria normal por la presencia de las sustancias tóxicas propias del estado urémico. Ello mejora con la hemodiálisis, se puede administrar desmopresina 0,3 µg/kg intravenoso que estimula la liberación de factor von Willebrand de las celulas endoteliales y mejora la coagulación. Se lo suele administrar antes de efectuar la biopsia renal.

d) Sindrome mieloproliferativo

e) Mieloma múltiple

f) Derivación cardiopulmonar

g) Se han descrito otros fármacos que pueden producir alteraciones cualitativas de las plaquetase como dosis altas de penicilina, el subsalicilato de bismuto, y el etanol, los ácidos grasos omega 3.

h) se ha descrito afectación plaquetaria por extractos de ajo y cebolla, jengibre, gingko, ginseng y hongos del árbol negro.

CAPITULO 17

EL SINDROME PURPURICO

ALTERACIONES DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN

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