Profesor Titular asociado de Medicina Interna




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CAPITULO 21

DROGAS ANTICOAGULANTES



HEPARINA

Es un glicosaminoglicano encontrado en los gránulos secretorios de las células cebadas o mastocitos. Su efecto anticoagulante es mediado por la antitrombina III, que es un polipéptido glicosilado que se sintetiza en el hígado y que en presencia de heparina inhibe rápidamente a la trombina (aumenta unas 100 veces el efecto inhibitorio habitual que ejerce la antitrombina III sobre la trombina). La antitrombina III Inhibe además a los factores Xa, IXa, XIa, XIIa y kalicreína.

Solo se usa por vía intravenosa o subcutánea profunda. Por vía intravenosa el comienzo de su acción es inmediato, por vía subcutánea se activa en 1 a 2 horas. Es aclarada y degradada por el sistema retículo endotelial.

Los efectos adversos de la heparina, además de los sangrados son:

  1. Trombocitopenia en 1-5% de los casos, luego de 7 a 14 días de tratamiento. En una minoría de pacientes, la trombocitopenia se asocia a complicaciones trombóticas con trombosis arterial con coágulos de plaquetas y fibrina (trombos blancos) que pueden producir IAM, infarto cerebral o de miembros u otros territorios.

  2. Elevación transitoria de las transaminasas.

  3. Osteoporosis con fracturas espontáneas en pacientes que recibieron dosis elevadas durante tiempos prolongados

  4. Inhibe la síntesis de aldosterona produciendo hiperkalemia

  5. En casos raros pueden ocurrir reacciones alérgicas a la droga.


Si el paciente presenta una hemorragia se suspende la heparina. Si la hemorragia pone en peligro la vida el efecto puede ser revertido rápidamente con la infusión intravenosa de sulfato de protamina. Actúa uniéndose estrechamente a la heparina. Además interactúa con plaquetas, fibrinógeno y otras proteínas teniendo un efecto anticoagulante propio. Se administrará 1 mg cada 100 U de heparina y se administrarán lentamente en 10-15 minutos.
Heparina sódica ® fco amp 25000 UI.
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Estas heparinas tienen un tercio del peso molecular de la heparina y tamaños heterogéneos. Son aisladas a partir de la heparina standard mediante un complejo procedimiento químico de despolimerización. Ejercen su acción anticoagulante inhibiendo al factor Xa , a través de la antitrombina III. Cómo ese es un paso precoz en la cascada de la coagulación ejercen una inhibición intensa de la misma. Tienen una vida media plasmática prolongada, por ello se las administra por vía subcutánea una vez por día. Su costo es mayor a la heparina convencional. No requieren durante su uso controles de los niveles de coagulación con el KPTT ya que su efecto anticoagulante es más predecible que con la heparina convencional. Tienen menos riesgo de producir trombocitopenia. Se las utiliza sobre todo en la profilaxis trombótica pero pueden usarse a dosis mayores en la trombosis venosa profunda instalada y en el tromboembolismo pulmonar. Las que más se utilizan son el enoxaparina, la dalteparina y la nadroparina.

La nadroparina (fraxiparine ®) se expende en jeringas prellenadas con 0,3 -0,4-0,6 y 0,8 ml. Cada ml equivale a 9500 UI.
Dosis en la profilaxis de la trombosis venosa profunda

  • Hasta 50 kg, 0,2 ml por día, luego del 4to día aumentar a 0,3 ml por día.

  • Entre 51 y 70 kg se administra 0,3 ml por día, luego del cuarto día aumentar a 0,4 ml por día

  • En pacientes de más de 70 kg se administra 0,4 ml por día, luego del cuarto día dicha dosis se aumenta a 0,6 ml por día.


Dosis para anticoagulación a pleno

  • Paciente entre 40 y 50 kg : 0,4 ml dos veces por día

  • Paciente entre 50 y 60 kg: 0,5 ml dos veces por día

  • Paciente entre 60 y 70 kg : 0,6 ml dos veces por dia

  • Paciente entre 70 y 80 kg: 0,7 ml dos veces por dia

  • Paciente entre 80 y 90 kg: 0,8 ml dos veces por día

  • Paciente entre 90 y 100 kg: 0,9 ml dos veces por día.


Enoxaparina (Clexane ®) se expende en jeringas prellenadas con 0,2 ml – 0,4 ml- 0,6 ml- 0,8 ml y 1 ml. Un mililitro contiene 100 mg.

Dosis en profilaxis de trombosis venosa profunda

En pacientes con riesgo bajo a moderado 0,2 ml, una vez por dia.

En pacientes con riesgo elevado, 0,4 ml una vez por día

Dosis de anticoagulación a pleno: 1,5 mg/kg.
Han salido al mercado recientemente la bemiparina (Badyket ®) y la parnaparina (Tromboparin ®)
HEPARINOIDES

Son mezclas de glicosaminoglicanos en los que predomina el heparán sulfato. Se obtienen de la mucosa del intestino del cerdo. Se usan como sustitutos de la heparina en pacientes que presentan trombocitopenia inducida por heparina.

El que más se usa es el danaparoide a una dosis de 750 U dos veces por día.

No son antagonizados por la protamina.
INHIBIDORES DEL FACTOR VIIa/VIA DEL FACTOR TISULAR

Hay tres drogas que están siendo investigadas actualmente
TFPi (Inhibidor de la vía del factor tisular)

Es un inhibidor natural del factor VIIa/factor tisular. Se une e inactiva al factor Xa y el complejo resultante luego inhibe al factor VIIa que forma parte del complejo citado. El TFPi se encuentra normalmente en el plasma, en los gránulos α de las plaquetas y en la superficie de la célula endotelial. Es una droga actualmente en fase II-III de investigación.
NAPc2 (Péptido anticoagulante del nematodo)

Es un polipéptido obtenido del Anquilostoma caninum, un parásito que infecta a los perros. Se une al factor X y al Xa formando con ellos un complejo que luego inhibe al factor VII pero en el interior del complejo factor VIIa/factor tisular. Se usa a una dosis de 3 µg/kg por vía subcutánea y se lo ha probado en la prevención de la trombosis venosa profunda con éxito.


BLOQUEADOR DEL FACTOR VIIa

Ejerce un efecto competitivo contra el sitio activo donde ejerce su acción el factor VIIa. Su eficacia es discutida, está en fase II de experimentación.
INHIBIDORES DEL FACTOR IXa

Están en fase experimental en animales
INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
FONDAPARINUX

Es un inhibidor indirecto del factor Xa. Es un análogo sintético de una secuencia pentasacárida que media la interacción entre la heparina con la antitrombina III. Se une a la antitrombina con alta afinidad.

Alcanza buena biodisponibilidad luego de una inyección subcutánea y tiene una vida media plasmática de 17 horas lo que permite una sola administración diaria. Se excreta sin cambios por orina y no puede ser usado en pacientes con falla renal. No produce trombocitopenia. En caso de anticoagulación excesiva el antídoto es el factor VIIa.

En estudios efectuados con pacientes con trombosis venosa profunda ha demostrado ser más efectiva que el enoxaparine a una dosis de 2,5 mg, una vez por día, tanto para profilaxis luego de cirugía de cadera o cirugía general o en pacientes clínicos. Las dosis usuales oscilan entre 2,5 a 10 mg por día dependiendo del peso del paciente. Se está evaluando su uso en patologia coronaria.
IDRAPARINUX

Es un derivado hipermetilado del anterior. Tiene una vida media muy prolongada de 80 a 130 hs, lo que permite su administración subcutánea una vez por semana. Está actualmente en fase III de investigación, ha provocado menores efectos colaterales que la warfarina oral.
ROZAXABAN

Es un agente que se usa por vía oral a una dosis de 2,5 mg divididos en dos tomas diarias y a dicha dosis ha demostrado similar eficacia que la enoxaparine.
INHIBIDORES DE LOS FACTORES Va y VIIIa
TROMBOMODULINA SOLUBLE

La trombomodulina soluble se une a la trombina e induce un cambio conformacional en el sitio activo de la enzima que la convierte en un potente activador de la proteína C de la coagulación. Esta a su vez, inactiva a los factores Va y VIIIa modulando la generación de trombina. Se la utiliza por via subcutánea, tiene una vida media de 2 a 3 días y está en fase II de investigación.
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
Son drogas que ejercen sus efectos anticoagulantes inhibiendo en forma directa a la trombina inactivándola. Inactivan tanto a la trombina unida a la fibrina como a la soluble (a diferencia de la heparina). Se incluye dentro de ellos a la hirudina, el hirulog, el argatrobán, el hirugen, la bivalirubina y el ximelagatrán
HIRUDINA

La hirudina es una droga experimental que se une con alta afinidad a dos sitios de la trombina inactivándola, siendo su unión irreversible. No requiere de la antitrombina III para ejercer su acción. Se usa en una dosis de 0,1 mg/kg en bolo y luego 0,1 mg/kg/hora. Su vida media plasmática es de 60 minutos luego de la administración intravenosa y de 120 minutos luego de su administración subcutánea. Es eliminada por el riñón y requiere ajuste de dosis en casos de falla renal. Ha demostrado su eficacia en la prevención de las trombosis venosas profundas al compararla con la heparina convencional y de bajo peso molecular. Se la considera droga de elección en pacientes con trombocitopenia inducida por heparirna. Está en investigación sus efectos en el infarto agudo de miocardio y en la angina inestable.
ARGATROBAN

Es un inhibidor competitivo de la trombina a la cual se une en forma covalente en su sitio activo. Su vida media es de 45 minutos en plasma y la droga se metaboliza en el higado. Se la utiliza en el tratamiento de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina. Está en fase de investigación en su uso adyuvante de la estreptoquinasa en vez de la heparina. Algunos investigadores han referido fenómenos de rebote luego de la suspensión del fármaco.
BIVALIRUBINA

Es un polipéptido de 20 aminoácidos, análogo de la hirudina. El extremo amino terminal se une al sitio activo de la trombina. Una vez unida a ella, se produce el clivaje de la molécula de bivalirubina lo que autoreduce su actividad antitrombina. Tiene una vida media plasmática de 25 minutos, cuando se la administra por vía intravenosa. Se la evalua como adyuvante de la estreptoquinasa en pacientes coronarios y durante las angioplastias. Está discutido si tiene ventajas con respecto a la heparina, está en fase III de experimentación. Angiomax ® fco amp.

XIMELAGATRÁN

Es el primer inhibidor oral de la trombina. Es una prodroga, siendo el compuesto activo liberado el melagatrán. Se absorbe en intestino delgado, y sufre rápida transformación al compuesto activo. Tiene una vida media de 5 horas y se administra en dos tomas diarias. No requiere controles de coagulación.

Se lo ha evaluado en profilaxis de trombosis venosa profunda, la dosis usual es de 24 a 36 mg dos veces por día. Ha demostrado similar eficacia que la enoxaparine y que la warfarina, aunque algunos reportes informan mayor riesgo de sangrado leve. Se lo ha utilizado en la prevención de fenómenos embólicos en pacientes con fibrilación auricular. Se ha utilizado con éxito asociado a la aspirina en pacientes con infarto agudo de miocardio, mejorando la sobreviva y disminuyendo la isquemia recurrente.

Su uso crónico puede elevar las transaminasas hepáticas, durante los primeros seis meses de su uso, por ello se sugiere controlar con hepatogramas durante dicho período.
ANTITROMBINA III

Disponemos actualmente de un concentrado purificado de antitrombina III para uso intravenoso. Se lo utiliza en pacientes con coagulación intravascular diseminada, falta de respuesta a la heparina, deficiencias de antitrombina III y en cirugías de pacientes con insuficiencia hepática.

CAPITULO 22

ANTICOAGULANTES ORALES DICUMARÍNICOS
Son derivados de la 4-OH cumarina. El más importante es la warfarina. Actúan como antagonistas de la vitamina K. Esta vitamina se requiere para la síntesis de los factores II, VII, IX, X y de las proteínas anticoagulantes C y S. Estas sustancias requieren para ser activas de que se carboxilen los residuos de ácido glutámico 9 a 12 del extremo amino terminal, siendo la vitamina K esencial para que dicha reacción ocurra.

Para que la vitamina K ejerza su acción requiere ser reducida a partir de la vitamina K unida al epóxido, mediante la acción de reductasas específicas. Los dicumarínicos bloquean a dichas reductasas antagonizando la resíntesis de vitamina K.

Farmacocinética de los dicumarínicos

La dosis habitual de warfarina es de 5 a 10 mg por día durante 2 a 4 días y luego de 2 a 10 mg/día según el tiempo de Quick. Estas dosis terapéuticas disminuyen en 30 al 50% los niveles de los factores de coagulación K dependientes. No actúa sobre los factores ya formados circulantes en plasma, por ello requiere varios días hasta que se aprecian sus efectos, aunque la prolongación del tiempo de Quick se aprecia más rápidamente ya que refleja sobre todo la rápida reducción del factor VII

Se administra por vía oral lejos de las comidas. Se une el 99% a las proteínas plasmáticas sobre todo a la albúmina. Pasa la placenta. Es inactivada por el hígado y por el riñon. La vida media es de 40 horas y la duración de su acción de 2 a 5 días.

Requieren reducción de la dosis los pacientes con insuficiencia hepática, urinaria, e insuficiencia cardíaca, los pacientes hipertiroideos (por mayor catabolismo de la vitamina K) y los ancianos.
CONTROL DE LA ANTICOAGULACIÓN CON DICUMARÍNICOS

El paciente anticoagulado debe avisar inmediatamente al médico que controla su anticoagulación acerca de cualquier adicción o suprensión de drogas a las que consume habitualmente ya que ello puede modificar sus niveles de anticoagulación.

En los últimos años se tiende a controlar la anticoagulación con warfarina con una relación internacional de normalidad (INR). Es la relación entre el Quick del paciente con un Quick control usando un standard de la Organización Mundial de la Salud:
INR= Quick del paciente

Quick del standard
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