Profesor Titular asociado de Medicina Interna




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TIROFIBÁN

Es un inhibidor de la agregación plaquetaria, del cuál ya se han extraído como derivados el lamifibán, el xemlofibán y el intrifibán. Inhibe la agregación plaquetaria en más del 90%, siendo su mecanismo de acción el bloqueo del receptor IIb/IIIa. Al suspender su administración la plaqueta recupera su función en 4 a 8 horas. Se lo administra en infusión continua a una dosis de 0,4 ug/kg/min en 30 minutos, seguidos de una infusión de 0,1 ug/kg/min en 12 a 24 horas. Se elimina el 70% por orina, sin metabolizar y requiere ajuste de dosis en la falla renal. Sus principales efectos adversos son: el sangrado, los edemas, reacciones vasovagales, dolor en miembros inferiores, sudoración y mareos. Las contraindicaciones son similares al abciximab. Se lo utiliza para inducir antiagregación en pacientes sometidos a procedimientos angioplásticos.
CILOSTAZOL

Es un antiagregante plaquetario que actúa inhibiendo a la fosfodiesterasa tipo III, provocando un aumento del AMPc que inhibe la agregación de las plaquetas y produce vasodilatación. Se lo utiliza en el tratamiento de la enfermedad vascular periférica y de la claudicación intermitente, se lo está investigando para usarlo en los sindromes coronarios agudos y durante la angioplastía.

Sus principales efectos adversos son: cefalea, diarreas, edema periférico, palpitaciones y taquicardia, mareos, dispepsia, náuseas y vómitos, dolor de espalda y mialgias. Se utiliza a una dosis de 100 mg dos veces por día una hora antes o dos horas después de desayuno y cena.

Se metaboliza a nivel hepático por la vía del citocromo P450 3A4 y 2C19, por lo cual deberá usarse con cautela con otras drogas metabolizadas por la misma vía.

CAPITULO 24

EL MEDICO GRAL Y LA SOSPECHA DE LEUCEMIA

LA LEUCEMIA AGUDA
La leucemia aguda se produce debido a una proliferación anormal de un clon celular en la médula ósea. Puede ser de origen mielode (precursores del neutrófilo) o linfoide. Las formas mieloides tienden a aparecer en pacientes mayores de 50 años, en cambio las formas linfoides pueden aparecer en adultos pero también en niños.

Son factores predisponentes de su aparición 1) la exposición laboral o accidental a las radiaciones 2) la exposición al benceno o compuestos derivados 3) la exposición previa a citostáticos sobre todo alquilantes, etopóxido y nitrosureas (leucemias como tumor secundario a cáncer previo) 4) ciertas enfermedades genéticas que presentan mayor incidencia como el sindrome de Down, el sindrome de Klinefelter y la anemia de Fanconi.
El cuadro clínico de sospecha incluye:

  1. Invasión de la médula ósea por el clon proliferante anormal con anemia y síndrome anémico, plaquetopenia con síndrome purpúrico y sangrados de encías, epistaxis, hematuria, etc, y neutropenia con predisposición a infecciones del inmunodeprimido con riesgo mortal.

  2. Síntomas generales: cansancio, fatiga, debilidad, pérdida de apetito, pérdida de peso, fiebre y sudoración profusa.

  3. Adenomegalias, esplenomegalia y hepatomegalia por infiltración de estos órganos por células leucémicas

  4. Dolor óseo por compresión del periostio por el infiltrado de la médula ósea, dolor esternal espontáneo y a la percusión

  5. Infiltración cutánea con rash elevado no pruriginoso,

  6. Infiltración de las encías.

  7. Infiltración pulmonar, ocular, nasofaríngea o renal

  8. Infiltración meníngea con meningitis abacteriana a líquido claro.

  9. Infiltración del sistema nervioso central: plejias, paresias, convulsiones, daño de pares craneanos.

  10. Aumento del tamaño testicular por infiltración testicular

  11. Cloromas: son colecciones de mieloblastos que se observan sólo en la leucemia mieloide aguda. Se localizan en tejidos blandos como masas de rápido crecimiento de consistencia gomosa. Pueden aparecer además en mediastino, mama, ovario, útero, tubo digestivo, prostata y hueso.

  12. Algunos tipos de leucemia pueden complicarse con coagulación intravascular diseminada y trastornos para concentrar la orina por insuficiencia renal tubular por exceso de producción por los blastos de una proteína llamada lisozima.

  13. Hemorragias retinianas en el 15% de los casos.


En el laboratorio encontramos:

  1. Anemia, trombocitopenia

  2. La mayoría (75%) tienen leucocitosis o recuento de blancos normales, sólo 25% tienen leucopenia a veces con neutropenia

  3. Presencia de blastos en sangre periférica

  4. Hiperuricemia

  5. Prolongación del tiempo de Quick y del KPTT

  6. Aumento de la láctico deshidrogenasa

  7. En 20% de los casos hay alteraciones del hepatograma



En las formas agudas promielocíticas es común la aparición de una coagulación intravascular diseminada como complicación.

El diagnóstico diferencial será con: los linfomas, los sindromes mielodisplásicos, el mieloma múltiple, las anemias aplásicas y megaloblásticas, la mononucleosis y la fibrosis medular. Se solicitará interconsulta a Hematología, se efectuará una punción aspirativa de médula ósea y una biopsia de la cresta ilíaca donde se observará una intensa infiltración blástica del tejido medular.
CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA LINFATICA AGUDA


  1. LLA variante infantil: con blastos pequeños, uniformes, no se pueden distinguir los nucléolos.

  2. LLA variante adulto: con blastos más grandes, irregular tinción, se ven los nucléolos.

  3. LLA tipo Burkitt: blastos muy grandes, citoplasma basófilo, con vacuolas.


CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA


  1. LMA M0 Indiferenciada

Mieloperoxidasa negativa

Esterasa negativa

PAS negativa


  1. LMA M1 Diferenciación mínima

Mieloperoxidasa débil

Esterasa débil

PAS negativa


  1. LMA M2 Con diferenciación

Mieloperoxidasa +++ con bastones de Auer

Esterasa debil

PAS +


  1. LMA M3 Promielocítica

Mieloperoxidasa +++

Esterasa +

PAS +


  1. LMA M4 Mielomonocítica

Con monoblastos y mieloblastos

Mieloperoxidasa ++

Esterasa +++

PAS++


  1. LMA M5 Monocítica

Mieloperoxidasa débil

Esterasa +++

PAS++


  1. LMA M6 Eritroleucemia

Eritroblastos y precursores eritrociticos

Sólo es PAS +


  1. LMA Megacariocitica

Blastos indiferenciados

Esterasa debil

PAS +
Tratamiento de la leucemia aguda linfocítica
El tratamiento involucra tres fases:

    1. Inducción de la remisión

Esta etapa suele incluir durante un mes más o menos el tratamiento con corticoides (Dexametasona o prednisona) + vincristina + doxorrubicina o daunorrubicina.

Dependiendo de los factores pronósticos del paciente también pueden utilizarse en esta etapa ciclosfosfamida, l-asparaginasa., etopóxido, y altas dosis de metotrexate o citarabina.

En esta etapa se efectúa tratamiento para evitar la proliferación en sistema nervioso central que incluye: metrotexato intratecal. Se han utilizado además corticoides intratecales, o citarabina o radiación cerebral.


    1. Consolidación

Si con la etapa anterior se logró inducir la remisión, la fase siguiente consiste en cursos breves reiterados de los mismos agentes con los que se logró la remisión. Se hacen de uno a tres ciclos con ellos separados por un mes. Durante este periodo se continúa con la profilaxis del sistema nervioso central.
Se puede en este momento sugerir al paciente la realización de un trasplante medular allogénico o autólogo.


  1. Mantenimiento

Luego de la fase de consolidación el paciente es mantenido con metotrexate y 6-mercaptopurina (a veces combinados con prednisona y con vincristina) el mentenimiento dura unos dos años, y se debe continuar con la profilaxis del sistema nervioso central.
Resultados

Un 70 al 90% de los pacientes responden a estos tratamientos, pero 50 % tienen recaídas, y la tasa global de cura es del 40%.
NOTA

Un 20 al 30 % de las leucemias linfáticas agudas en adultos tienen Cromosoma Philadelphia positivo. En estos pacientes se logran mejores resultados con el agregado de imatinib o dasatinib.
Tratamiento de la leucemia mieloide aguda
Inducción de la remisión: se utilizan para ello quimioterapia con citarabina + daunorubicina o idarubicina. A veces se añade una tercera droga la 6 tioguanina. El ciclo de inducción de la remisión suele durar una semana y es exitoso en 40 al 80% de los pacientes. La respuesta suele ser peor en los pacientes de mayor edad.

Consolidación: el objetivo es exterminar toda célula leucémica remanente y mantener al paciente sin recaídas. Se utiliza para ello citarabina sóla en dosis altas durante 5 días, y ello se repite una o dos veces. Logra una remisión de dos años en 40% de los pacientes jóvenes.

Otra opción es recurrir directamente al transplante medular autólogo o alogénico, sobre todo en los casos de mal pronóstico como severas alteraciones citogenéticas, o leucemia en un sindrome mielodisplásico, o leucemia como segundo tumor, o con compromiso del sistema nervioso central. Los pacientes añosos suelen no tolerar bien el transplante medular.

Se está utilizando además en el tratamiento un anticuerpo monoclonal llamado gemtuzumab ozogamicina que ataca una molécula de las células tumorales llamada CD33.
Leucemia mieloide agudo promielocítica

Su tratamiento es diferente del resto de las mielodes agudas.

Inducción de la remisión: se utiliza daunorrubicina o idarubicina + ácido all-trans retinoico. Esta combinación induce remisión en 80 al 90% de los casos.

Consolidación: se usan dos o más ciclos de la misma combinación de drogas. Luego se efectua un tratamiento sólo con acido all-trans retinoico durante un año. Algunos autores agregan metotrexato o 6-mercaptopurina. Se logra la curación en 80% de los casos.

CAPITULO 25

EL MEDICO GENERAL Y LA LEUCEMIA CRÓNICA
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Es una neoplasia de granulocitos, sobre todo neutrófilos y ocasionalmente monocitos, que proliferan en la médula ósea. Tienen en el 95% de los casos una anomalía genética llamada cromosoma Filadelfia, que es una translocación del cromosoma 9 en el 22. Por esta translocación un encogen llamado abl del brazo largo del cromosoma 9 se relocaliza en el brazo largo del cromosoma 22 en una región llamada BCR. Ello provoca un gen de fusión BCR-abl que codifica a una proteína con una alta actividad de tirosina kinasa. Esta proteína explica el desarrollo de la leucemia mielode crónica mediante pasos aún no conocidos totalmente. Esta leucemia suele aparecer en pacientes mayores de 50 años, y representa el 20% del total de las leucemias.

Los síntomas usuales de sospecha son:

  1. Anemia

  2. Leucocitosis con blastos, más raro leucopenia (en general entre 20000 a 60000 leucocitos por mm3). Puede haber mieloblastos, mielocitos y metamielocitos circulantes

  3. Aumento de los basofilos, aumento de los eosinófilos,

  4. Fiebre, astenia, pérdida de peso y apetito, malestar general, sudoración

  5. Esplenomegalia con infartos del bazo. Puede producir dolor y molestias en hipocondrio izquierdo

  6. Trombocitosis con macroplaquetas, más raro que haya trombocitopenia

  7. Aumento del ácido úrico

  8. Dolor óseo y artralgias

  9. Hepatomegalia.

  10. Fenómenos por leucoestasis con oclusión vascular: priapismo, trombosis venosas o arteriales y trastornos visuales con papiledema, obstrucción venosa en el fondo de ojo y hemorragias.


Pueden presentar en cualquier momento crisis blásticas con más de 30% de blastos circulantes.
Se solicitará interconsulta a Hematología, se efectuará una punción aspirativa de médula ósea y una biopsia de la cresta ilíaca donde se observará una intensa infiltración blástica del tejido medular. La sobre vida es de alrededor de 4 años.

La enfermedad se clasifica en 3 fases

Fase crónica: tienen menos de 10% de blastos en médula o en sangre circulante, con pocos síntomas: esplenomegalia y leucocitosis. Se los trataba con hidroxiurea o con busulfán (los mantenía unos dos a tres años) o con interferon alfa (los mantiene hasta 10 años). Actualmente la indicación es el imatinib 400 mg por dia, si no entran en remisión se puede usar dasatinib o nicotinib o quimioterapia convencional. Como opción final queda el transplante medular. Con el imatinib se han obtenido remisiones hematológicas y citogenéticas prolongadas.

El imatinib inhibe la proliferación e induce apoptosis de las células tumorales al inhibir la actividad de la tirosina kinasa en las células portadoras de la anomalía BCR-abl. La sobreviva a tres años es del 94% en la fase crónica (pero sus resultados son más discretos en la fase acelerada y en la fase blástica)
Fase acelerada: presentan una crisis blástica con más de 10% de blastos en médula o en sangre pero menos del 20%. Suelen presentar fiebre, perdida de peso y poco apetito. Se utiliza quimioterapia convencional para que entre en remisión. Esta fase suele preceder en algunos meses a la crisis blástica. Cuando son diagnósticados en esta fase suelen vivir un año a un año y medio. Suelen tener intenso dolor óseo.

Fase con crisis blástica: hay más de 20% de blastos circulantes en médula ósea o en sangre. Presentan basofilia y un bazo que aumenta rápidamente de tamaño. La crisis blástica suele ser de células mieloides en 2/3 de los casos y en el tercio restante puede ser linfoide. Puede infiltrar piel o tejidos
Factores de mal pronóstico

Edad mayor a 60 años

Presencia de crisis blástica

Multiples alteraciones cromosómicas

Aumento de tamaño del bazo

Daño oseo por la proliferación leucémica

Aumento de basófilos y de eosinófilos

Aumento o disminución marcada de las plaquetas.
Pueden requerir leucaféresis para disminuir los recuentos leucocitarios cuando superan los 300000 leucocitos por mm3. Permite aliviar los síntomas de hiperviscosidad. A veces pueden requerir irradiación del bazo o esplenectomía si por su tamaño produce muchas molestias y no revierte con las drogas.

El transplante medular se reserva para pacientes menores de 55 años que tengan un donante compatible.
LEUCEMIA LINFATICA CRÓNICA

Es una proliferanción clonal de linfocitos B (sólo 3% de los casos son T o natural killer), en pacientes que permanecen asintomáticos durante tiempo muy prolongado durante varios años.

Los síntomas usuales de sospecha son:

Linfocitosis con blastos muy elevados, 25000 a 150000 por mm3

Anemia normocrómica y normocítica

En 25% de los casos hay anemias hemolíticas por anticuerpos calientes o por anticuerpos fríos Coombs positivas

Trombocitopenia

Fiebre, escalofríos, aumento de la incidencia de infecciones

Hipogammaglobulinemia por déficit de Ig G, IgA e Ig M, en 50 al 70 % de los casos, lo que predispone a las infecciones.

Astenia, fatiga, pérdida de peso y de apetito

Adenomegalias 80% de los casos sobre todo cervicales

Hepatomegalia y esplenomegalia en 50% de los casos

Pueden presentar trombocitopenia inmune o aplasia de la serie roja
En 5% de los casos puede evolucionar a un linfoma no Hodgkin lo que se denomina sindrome de Richter
Según su pronóstico se los clasifica en 5 estadíos:

Estadio 0 = sólo linfocitosis

Estadio 1= linfocitosis y adenomegalias

Estadio 2 linfocitosis y hepato-esplenomegalia

Estadio 3 linfocitosis con anemia

Estadio 4 linfocitosis con plaquetopenia
Se solicitará interconsulta a Hematología que confirma la enfermedad con un frotis de sangre periférica por la observación de blastos circulantes. Se efectuará punción medular y biopsia medular.
Factores de mal pronóstico:

Edad avanzada

Sexo masculino

Delección de cromosomas 17 u 11

Aumento de la beta 2 microglobulinemia

Tiempo de duplicación del número de linfocitos menor de 12 meses

Linfocitos grandes o atípicos en sangre en gran número

Alta proporción de células con ZAP-70 o CD38 positivas.
TRATAMIENTO

En los pacientes sin manifestaciones clinicas se mantiene una conducta expectante hasta que aparecen manifestaciones clínicas.

En dicho momento se los trata con fludaribina como primera indicación, como alternativas se reservan el clorambucilo, la ciclofosfamida, el rituximab o el alentuzumab.

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD52 encontrado en la superficie de los linfocitos B y T. Se administra por vía subcutánea o intravenosa.

El ritozumab es un anticuerpo monoclonal contra un antígeno CD20 ubicado en la superficie de los linfocitos.

Si hay problemas clínicos provocados por el bazo muy aumentado de tamaño se puede recurrir a la esplenomegalia. Se puede efectuar además radiación de grupos ganglionares afectados.

Si los recuentos de leucocitos son muy elevados se puede efectuar leucaféresis.

En los casos severos y muy seleccionados transplante medular.

CAPITULO 26

SINDROME MIELODISPLASICO
Es un trastorno clonal adquirido de las células madres hematopoyéticas, pluripotentes que afecta la producción de glóbulos rojos, células mieloides y plaquetas. Las células anormales son destruidas en la médula ósea o al poco tiempo de haber salido a la circulación. Puede ser idiopático pero se ha relacionado con síndrome de Down, anemia de Fanconi, enfermedad de von Reckinghausen, radiaciones, exposición a benceno y alquilantes y anemia aplásica. Se ha mencionado que el fumar cigarrillos podría ser factor de riesgo para su adquisición.

Observamos con mayor frecuencia al síndrome mielodisplásico como segundo tumor en pacientes que sobrevivieron a leucemias o linfomas o cáncer de otros órganos o en pacientes transplantados por los muchos años en que recibieron quimioterapia o radioterapia.

Su incidencia está aumentando, sobre todo en mayores de 60 años. Es más común en varones, hay casos familiares y 30% evolucionan a una leucemia mieloide aguda.
Presentan

  1. anemia sideroblástica, hay dos poblaciones de glóbulos rojos, una normal y otra con macrocitosis. Es común la presencia de cuerpos de Howell-Jolly, anillos de Cabot y punteado basófilo en los hematíes. Puede haber hematíes nucleados con cambios displásicos

  2. Plaquetopenia con plaquetas de diferentes tamaños e hipogranulares

  3. Leucopenia con neutropenia con mayor riesgo de infecciones. Los neutrófilos tienen pocos segmentos nucleares y escasos gránulos citoplasmáticos. Hay granulocitos inmaduros circulantes.

  4. Cuando vira a la leucemia mielomonocítica hay monocitos aumentados en la circulación.

  5. La médula osea tiene una celularidad normal o aumentada.

  6. Anorexia, pérdida de peso

  7. Esplenomegalia

  8. Trastornos citogenéticas sobre todo del cromosoma 5 y 7


Se los clasifica en estadios:

    1. Anemia refractaria: 5 al 10% de los casos, la sobrevida es prolongada y rara vez presentan leucemias.

    2. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo en la médula ósea: tienen una sobrevida mayor de 5 años. Representan el 10 al 15% de los casos, es rara la evolución a leucemia.

    3. Citopenia refractaria con displasia multilineal: hay por lo menos dos tipos de celulas de la sangre en valores disminuidos y formas displásicas pero con menos de 5% de blastos. Representa el 25% de los casos, 40% evolucionan a leucemias, 50% mueren en dos años.

    4. Citopenia refractaria con displasia multilienal con sideroblastos en anillo en la médula osea: Igual al anterior pero con más de 15% de sideroblastos en anillo en médula osea. Son el 15% de los casos, 10% va a la leucemia, 50% mueren en dos años.

    5. Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación: con menos 10% blastos se denomina tipo I y con 10 al 20% de blastos tipo II, los de tipo I mueren 25% en dos años y 33% los de tipo II

    6. Leucemia mielomonocítica crónica: tienen 1,5 años de sobreviva

    7. Mielodisplásico con delección 5q: sólo tienen anemia, la delección implica buen pronóstico, rara vez tienen leucemia.



METODOLOGIA DE ESTUDIO

Frotis de sangre periférica

Punción y biopsia de médula ósea, si tiene más de 20% de blastos en la médula se considera leucemia.

Estudios citoquímicos, citometría de flujo, inmunohistoquímica

Estudio citogenético: frecuentes delecciones de los cromosomas 5 y 7 y un cromosoma extra del número 8.
PRONOSTICO: peor pronóstico a mayor edad, mayor porcentaje de blastos en médula osea, anomalías cromosómicas múltiples, y bajos recuentos de las células sanguíneas.
Tratamiento

Son tratados con eritropoyetina, factores estimulantes de colonias del neutrófilo y transfusiones de rojos y plaquetas.

Se han utilizado la IL-11 como estimulante de la producción de plaquetas

Los andrógenos se usan como estimulantes de la eritropoyesis, pero sólo responden un pequeño grupo de los afectados

Talidomida: es un inhibidor de la angiogénesis, mejora los recuentos de las células sanguíneas periféricas, pero produce mareos, fatiga y constipación.

Levalidomida: mejora a los pacientes sobre todo la serie roja elimina la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos, pero puede producir leucopenia, plaquetopenia y trombos venosos, se indica anticoagulación durante su uso.

Azacitidina o decitabina o citosina arabinosido: se utilizan en quimioterapia, enlentecen los genes que promueven el crecimiento tumoral, sólo responden el 20%.

Trióxido de arsénico: favorece la maduración de las celulas inmaduras. Su administración por vía intravenosa puede ser cardiotóxica. Es útil en algunos pacientes.

Se ha usado la combinación ácido valproico + ácido retinoico para estimular la maduración de los celulas inmaduras.

El imatinib bloquea la expresión de ciertos genes patológicos y ha mostrado utilidad en algunos pacientes.

Transplante de médula si tienen menos de 50 años. Requiere inmunosupresión de por vida, un tercio puede curarse pero el resto muere.


CAPITULO 27

INTERPRETACIÓN DE LAS ALTERACIONES DEL PROTEINOGRAMA ELECTROFORÉTICO
Las determinaciones sanguíneas de los niveles de proteínas son útiles para el seguimiento y diagnóstico de múltiples enfermedades.

Podemos dosar en sangre los niveles de las proteínas plasmáticas totales y de la albúmina. Los niveles normales son de 7 g/dl para las proteínas totales y de 4 g/dl para la albúmina. Restando entre ellas tenemos la cifra normal de globulinas que es de 3 g/dL. El proteinograma electroforético es un estudio que permite separar a las proteínas plasmáticas de acuerdo a su corrida en un campo en el cual se aplican cargas eléctricas. Según su carga, el tamaño y la forma de las partículas se producirá la migración correspondiente. Los componentes que pueden discriminarse en la corrida electroforética son:
Albúmina: es la banda principal. La albúmina puede estar incrementada en pacientes con severa deshidratación. La albúmina puede estar disminuida por insuficiencia hepática, por pérdidas renales (síndrome nefrótico), por desnutrición, por enteropatías perdedoras de proteínas, por quemaduras y hemorragias, en infecciones crónicas, en enfermedades consuntivas y en el embarazo.
Alfa -1 globulinas: su nivel normal es de 1, 2 g /dl . Está formada por la alfa-1 antitripsina, la globulina unida a la hormona tiroidea, y la transcortina. Las inflamaciones agudas, los tumores y el embarazo pueden aumentar sus niveles. Puede estar disminuida en el déficit de alfa-1 antitripsina.
Alfa-2 globulinas: están formadas por la ceruloplasmina, la alfa-2 macroglobulina y la haptoglobina. Su nivel normal es de 0,9 g/dl,. Está aumentada en la insuficiencia suprarrenal, en los tratamientos con corticoides, en la diabetes mellitas avanzada, y en el síndrome nefrótico. Esta disminuida en la desnutrición, enteropatías perdedoras de proteínas, enfermedad hepática severa, enfermedad de Wilson, y en la anemia megaloblástica.
Beta globulinas: su nivel normal es de 0,6 g/dl. Está formado por la transferina, las beta lipoproteínas, a veces la Ig A, la Ig M y las proteínas del complemento migran dentro de esta franja. Esta disminuida en la desnutrición. Esta aumentada en la cirrosis biliar, cáncer, enfermedad de Cushing, diabetes mellitas, hipotiroidismo, anemia por déficit de hierro, hipertensión maligna, panarteritis nodosa.
Gamma globulinas: su valor normal es de 0,3 g/dl. Están disminuidas en las agammaglobulinemias e hipogammaglobulinemias. Están aumentadas en pacientes con gammapatía policlonal o monoclonal
Gammapatía policlonal

Son enfermedades donde hay un aumento difuso de varios tipos de gammaglobulinas, con una banda gruesa difusa en el proteinograma electroforético. Pueden tener cadenas livianas kappa y lambda.

Las causas que pueden producirla son

  1. Infecciones: hepatitis, HIV, mononucleosis, varicela, endocarditis, osteomielitis, tuberculosis

  2. Colagenopatías: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, arteritis de la temporal, enfermedad mixta del tejido conectivo

  3. Sarcoidosis

  4. Enfermedades hepáticas: cirrosis alcohólica, hepatitis autoinmune, hepatitis viral, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante.

  5. Tumores malignos

  6. Leucemias, linfomas

  7. Talasemia y drepanocitosis

  8. Enfermedad inflamatoria intestinal

  9. Bronquiectasias y fibrosis quística

  10. Enfermedad de Graves y enfermedad de Hashimoto


Gammapatia monoclonal
Hay producción muy incrementada de un único tipo de inmunoglobulina produce una espiga alta y delgada en la corrida electroforética., suelen tener aumento en orina de cadenas livianas lambda o kappa (proteinuria de Bence Jones).

Las causas que pueden producirla son:
Amiloidosis

Mieloma múltiple

Plasmocitoma solitario

Leucemia de celulas plasmáticas

Gammapatía monoclonal de significado incierto

Macroglobulinemia de Waldeström

Enfermedad por cadenas pesadas de las inmunoglobulinas
Para determinar si el pico monoclonal es por IgG, Ig M , Ig D, IgA o Ig E se puede solicitar la contrainmunoelectroforesis de las globulinas , lo que determina los niveles correspondientes de cada tipo de globulinas.

CAPITULO 28

EL PACIENTE CON SOSPECHA DE NEOPLASIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS

MIELOMA MULTIPLE
El mieloma múltiple es una neoplasia de células plasmáticas. Hay dos tipos comunes a) por proliferación de un clón que fabrica sólo IgG, b) por proliferación de un clón que sólo fabrica IgA. Son muy raros los que fabrican Ig D, IgM o E. La exposición a radiaciones y al DDT son factores predisponentes.

El cuadro clínico presenta

  1. Anemia

  2. Dolor óseo con lesiones en sacabocados en cráneo, pelvis y lesiones líticas en columna y en costillas, puede simular una osteoporosis vertebral.

Las células de mieloma fabrican IL-6 y otras sustancias activadoras del osteoclasto que explican las lesiones liticas, la osteoporosis y la hipercalcemia. Se sospechará de todo dolor lumbar que empeora en decúbito supino, que empeora a la noche, que tiene una distribución en banda alrededor del cuerpo, y que no responde a analgésicos comunes.

  1. Fracturas patológicas en costillas, clavícula y huesos proximales de las extremidades, pueden ser la forma de presentación en 30% de los casos

  2. Compresión de la médula espinal por las lesiones de columna

  3. Hipercalcemia en 25% de los casos (náuseas, vómitos, confusión mental, constipación, poliuria)

  4. Infecciones a repetición, sobre todo neumonías, se debe a la inmunodepresión ya que se fabrica sólo un tipo de inmunoglobulinas.

  5. Síndrome de hiperviscocidad: por los niveles muy elevados de inmunoglobulinas circulantes, produce trastornos visuales, hemorragias, cefaleas y encefalopatía.

  6. Amiloidosis en 15% de los casos

  7. Insuficiencia renal aguda por necrosis tubular aguda por depósitos tubulares de inmunocomplejos. También puede producir a nivel renal glomeruloesclerosis y nefritis intersticial. A veces se presenta como un sindrome de Fanconi

  8. En el fondo de ojo puede haber desprendimiento macular, hemorragias retinianas o manchas algodonosas


En el laboratorio presentan:

Anemia, hay hematíes en pila de monedas o Rouleaux. A veces pancitopenia

Neutropenia leve

En 15% aumento de la LDH

Hiperuricemia

En el proteinograma electroforético se detecta un pico anormal de inmuoglobulina llamado componente monoclonal (componente M). Mediante la contrainmunoelectroforesis se puede determinar que tipo de inmunoglobulina está elevado

Hay proteínas de Bence Jones en orina, son cadenas livianas tipo kappa o lambda.

Eritrosedimentatación muy elevada, por encima de 100 mm en la primera hora en el 85% de los casos

Solicitar radiografías de columna, cráneo, pelvis, torax y miembros para detectar las lesiones óseas.

La superviviencia media es de tres años. Los niveles elevados de B2 microglobulina y los niveles elevados de proteína C reactiva indican peor pronóstico (menor de 6 meses). Histológicamente puede ser plasmocítico, mixto o plasmoblástico, éste por ser el menos difrenciado tiene peor pronóstico

Se llamará al hematólogo para efectuar punción de médula ósea y biopsia de la médula ósea. Se considera positiva si hay más de 10% de células plasmáticas anormales en la médula.
TRATAMIENTO

El tratamiento comienza con alguna de las siguientes combinaciones:

Melfalan + prednisona

VBMCP: vincristina +BCNU+melfalán+ciclosfosfamida+prednisona

VAD: vincristina+doxorrubicina+prednisona

Talidomida+ prednisona
Si no responden a alguno de los esquemas anteriores se está usando el bortezomib que es un inhibidor del proteosoma y protege a las enzimas que regulan la proliferación celular.

Se suele administrar bifosfonatos para aliviar el dolor oseo (pamidronato o zolidronato)

Radioterapia en los plasmocitomas solitarios.

Interferón alfa para mantener la remisión

En pacientes jóvenes se puede indicar el transplante medular.
Variantes poco frecuentes de mieloma:

    1. Leucemia de células plasmáticas

    2. Mieloma no secretor de inmunoglobulinas

    3. Mieloma osteoesclerótico (POEMS: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, componente M y daño cutáneo): presentan lesiones óseas osteocleróticas únicas o múltiples, No tienen anemia, pero si componentes monoclonal, tienen una polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, con hepatomegalia y esplenomegalia, tienen hiperpigmentación cutánea, atrofia testicular, impotencia y ginecomastia. La sobrevida de prolongada.

    4. Plasmocitoma solitario del hueso: puede progresar a mieloma múltiple en el 50% de los casos, no hay componente monoclonal ni en sangre ni en orina. Se los trata con radioterapia local

    5. Plasmocitoma extramedular: se origina en la cavidad nasal, senos paranasales, nasofaringe y larínge. Secretan IgA. El 15% evolucionan a mieloma múltiple.



GAMMAPATIA MONOCLONAL BENIGNA

Es un paciente que presenta una gammapatía monoclonal en el proteinograma electroforético, pero no tiene clínica de mieloma, y en la médula ósea tiene menos del 10% de plasmocitos anormales. Es más común en ancianos (4% de los mayores de 70 años la presentan),. Sólo el 25% evoluciona a mieloma múltiple o macroglobulinemia de Waldeström.

Puede ser esencial o secundaria a enfermedades como ser: pioderma gangrenosos, liquen mixedematoso, hepatitis, cirrosis, enfermedad de Gaucher, hiperparatiroidismo, tuberculosis, infección por HIV, endocarditis, neoplasias, 2daria a transplantes de órganos.

CAPITULO 29

EL PACIENTE CON ADENOMEGALIAS
Los ganglios linfáticos son un integrante fundamental del sistema linfoideo de nuestro organismo. Miden normalmente menos de 0,5 cm, salvo en la zona inguinal donde pueden palparse en el adulto ganglios normales de 0,5 a 2 cm. En adolescentes y jóvenes pueden palparse adenomegalias hasta 1 cm en la zona del cuello y en la región submentoniana, sin que ello implique patología, siempre que los ganglios tengan el resto de sus características normales.

El ganglio tiene forma de habichuela, a su superficie externa convexa llegan los vasos linfáticos aferentes y de su hilio emergen los vasos linfáticos eferentes. Poseen una cápsula y un estroma formado por células reticulares. Se distingue una corteza, en la que se ubican los folículos linfoides con centros germinales donde ocurre la presentación de los antígenos a los linfocitos B. En la zona paracortical se ubican los linfocitos T (80% CD4 y 20% CD8), que también pueden entrar en contacto con el antígeno dentro del ganglio.
El aumento de tamaño de un ganglio puede deberse a:

1) aumento del número de macrófagos y linfocitos en respuesta a un antígeno

2) su infiltración por células inflamatorias (adenitis, y si se acompaña de inflamación de los vasos linfáticos, linfadenitis)

3) proliferación de linfocitos o macrófagos malignos (linfomas, leucemias, histiocitosis)

4) infiltración del ganglio por macrófagos cargados de lípidos en las tesaurismosis (enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemman-Pick por ejemplo)
En el interrogatorio se hará hincapié en 1) uso de drogas intravenosas, 2) conductas sexuales de riesgo 3) contacto con animales (gatos), 4) exposición a garrapatas 5) contactos tuberculosos 6) transfusión o transplante reciente.7) Viajes recientes

Deben explorarse todos los territorios ganglionares en todo paciente al efectuar el examen físico. Los grupos que deben ser explorados son: los submentonianos, los yugulares y carotídeos, los supraclaviculares, los axilares, los pre y retroauriculares, los occipitales y cervicales posteriores, los epitrocleares, los inguinales, los femorales, los del hueco poplíteo. Algunos grupos ganglionares solo pueden explorarse mediante estudios complementarios como la tomografía axial computada o la resonancia magnética nuclear como los mesentéricos, retroperitoneales (7) y mediastinales y de los hilios pulmonares. Los retroperitoneales por debajo de la arteria renal, los paraaórticos y los ilíacos pueden ser puestos en evidencia mediante una linfografía, aunque este estudio cada vez se efectúa menos, ya que ha sido desplazado por la resonancia magnética. En algunos casos, los ganglios mediastinales y los del hilio pulmonar pueden verse cuando están agrandados en la radiografía de tórax.

De los ganglios palpables, se valorará tamaño, consistencia, forma, si hay apelotonamiento o pegoteo de masas ganglionares, si están adheridos a estructuras profundas, si hay tendencia o no a la fistulización.

Los ganglios de los linfomas son firmes, elásticos, y con una consistencia similar a una pelota de goma. Los afectados por carcinomas metastásicos son duros, leñosos y tienden a adherirse a los planos profundos. En las infecciones agudas, los ganglios son hiperestésicos, aumentan de tamaño, a veces forman conglomerados y la piel suprayacente puede estar eritematosa. Tienen alta tendencia a fistulizar los ganglios tuberculosos de la zona del cuello (escrófula) y los ganglios inguinales afectados por peste (bubones). El mayor tamaño del ganglio influye en la sospecha neoplásica, son cánceres el 8% de los ganglios entre 1 a 2,25 cm2, y si miden más de 2,25 cm2 el 38% son cánceres.

Las adenomegalias pueden ser localizadas en 75% de los casos (55% en cabeza y cuello, 1% supraclavicular, 5% axilar, 14% inguinal) o generalizadas en el 25% de los casos. En pacientes mayores de 40 años con adenomegalias inexplicables el riesgo neoplásico es del 4%, en menores de 40 años es de 0,4%.

La adenomegalia supraclavicular tiene un alto riesgo de malignidad, estimado en 90% en pacientes mayores de 40 años y 25% en jóvenes menores de 40 años. Durante la palpación supraclavicular se aconseja pedirle al paciente que realice la maniobra de Valsalva ya que ello facillita la palpación ganglionar. La adenomegalia del hueco supraclavicular derecho se asocia con cáncer de pulmon, esófago y mediastino. El ganglio supraclavicular izquierdo (ganglio de Virchow) recibe flujo linfatico del torax pero también del abdomen superior, y puede estar relacionado con patología maligna de testiculo, ovario, riñones, páncreas, próstata, estomago o via biliar. El ganglio de la “hermana Josefa” es un ganglio para umbilical, es raro su hallazgo pero indica neoplasia abdominal o pelviana.

La localización de los ganglios afectados puede tener un efecto orientador acerca de la patología que aqueja al paciente:
LOCALIZACIÓN DEL GANGLIO AFECTADO Y CAUSAS DE ADENOMEGALIA
Ganglios Toxoplasma- Rubéola

Occipitales

y cervicales Infección de cuero cabelludo

posteriores
Ganglios auriculares Infección de párpado y

anteriores conjuntiva
Ganglio supraclavicular Tumor de tubo digestivo

izquierdo (de Virchow o alto

ganglio centinela)
Ganglios cervicales Tumor de cavum, boca,

Anteriores laringe, nariz, tiroides.

Mononucleosis- TBC

Linfoma- Fiebre por

Arañazo de gato.
Ganglio epitroclear Infección de la mano

unilateral

Ganglio epitroclear Sífilis, Tularemia, Sarcoidosis

bilateral
Ganglio axilar Cáncer de mama y pulmón

Linfoma- Brucelosis

Infección miembro superior

Fiebre por arañazo de gato

Cáncer gástrico (izquierdo)

(Ganglio de Irish)
Ganglio inguinal Linfoma- Sífilis

Linfogranuloma venéreo

Tumor anal o pelviano
Mediastinales Linfoma- Cáncer de mama

Cáncer de Pulmón- TBC

Micosis-sarcoidosis- Whipple
Hiliar pulmonar Sarcoidosis

Bilateral


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