Síntesis de testosterona




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títuloSíntesis de testosterona
fecha de publicación21.01.2016
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tipoTesis
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Viridiana García Ficha 8 Subtema 4

HORMONAS SEXUALES MASCULINAS.



CLASIFICACIÓN:

I. Andrógenos Naturales: TESTOSTERONA, DEHIDROEPIANDROSTERONA, ANDROSTERONA, 5-DEHIDROTESTOSTERONA.
II. Andrógenos Sintéticos: Alquilos  FLUOXIMESTERONA, METILTESTOSTERONA.

Ésteres de la Testosterona  ENANTATO, PROPIONATO, METENOLONA, DANAZOL.
III. Anti-Andrógenos:

Inhibidores de la síntesis de Andrógenos  HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINAS,

LEUPROLIDA (GONADORELINA).

Bloquean a la P450  KETOCONAZOL, LIARAZOL.

Antagonista de la ALDOSTERONA  ESPIRONOLACTONA.

Inhibidores de la 5 Alfa reductasa  FINASTERIDA.

Antagonistas de los Rreceptores de Andrógenos  ACETATO DE CIPROTERONA, FLUTAMIDA.

Tabla 1.

Hormona

Factor liberador

Factor inhibidor

Principal órgano blanco

Producto del órgano blanco

Gonadotropina

GnRH o LHRH

-

Gónadas

ESTRÓGENOS, PROGESTERONA, TESTOSTERONA



Tabla 2. Farmacocinética.

Vía de administración

Medicamento

Oral. Recibieron modificación en la posición 17 Alfa Alquil

DANAZOL, FLUOXIMESTERONA, METILTESTOSTERONA, OXANDROLONA.

Intramuscular

TESTOSTERONA, PROPIONATO DE TESTOSTERONA, ENANTATO DE TESTOSTERONA,

CIPIONATO DE TESTOSTERONA.

Tabla 3. Efectos de las gonadotropinas en el varón.




LH

FSH

Testículo

Síntesis de TESTOSTERONA

Producción de espermatozoides




  • -

Hipotálamo GnRH

+

- LH -

Adenohipófisis FSH

+ +

-

Tejido blanco Gónadas




Producto de Tejido blanco Andrógenos Estrógenos

Progesterona Inhibina

Tejidos Blanco Secundarios Órganos sexuales accesorios Otros tejidos

Tabla 4. Concentraciones Normales.




Producción Diaria

Concentraciones Plasmáticas

Hombres

2.5 – 11 mg

200 – 1,000 ng/dl

Mujeres

0.5 mg

15 – 65 ng/dl


Regulación:

Nivel central: La GnRH en Hipotálamo actúa en Hipófisis liberando FSH y LH, las cuales actúan en el Testículo.

FSH: actúa en las células de Sértoli favoreciendo la Espermatogénesis.

LH: actúa sobre las células de Leydig para sintetizar TESTOSTERONA.

Farmacocinética:

Distribución: UAP: 99% [44% a la Globulina Fijadora de Hormonas Sexuales (SHGB). 55% a la Transcortina y a la Albúmina].

Metabolismo: Hepático, a compuestos Activos e Inactivos.

Activos: 5DHT, 17 BETA-OH-ESTRADIOL.

Inactivos: ANDROSTERONA, ANDROSTENEDIONA, 17 Cetoesteroides, Etiocanolona.

Eliminación: Renal.

Mecanismo de Acción: Mediado por un receptor intracelular.

Actividad:

En Órganos Reproductores y Diferenciación fetal: La TESTOSTERONA actúa en las Glándulas Seminales, Epidídimo y Conductos Seminíferos. La 5DHT se encarga del desarrollo de la Próstata, Pene y Escroto.

En la Pubertad: Se liberan en forma continua entre los 12 y 13 años de edad. Provocan Cambio de voz,  de la masa muscular y  de la Grasa SC, Distribución de vello (crecimiento de barba y el vello del cuerpo), Espermatogénesis.

Anabólica:  la Síntesis de Proteínas y Eritropoyetina.  el Crecimiento de las Glándulas Sebáceos (por eso hay Acné).  el Desarrollo de la masa muscular y preserva la masa ósea. Adelgaza Folículos pilosos (Favorece a la Calvicie).

Usos: Definidos: Hipogonadismo primario y Secundario. Hipopituitarismo.

Otros: Como Anabólico en caso de Desnutrición severa, Qx y Enfermedades crónicas. Micropene, Anemias, Endometriosis, Osteoporosis, Px Quemados (porque retiene Agua y Na). CA de Mama (actúan como Anti-Estrogénicos).

Efectos Colaterales: Virilización en mujeres, CA de hígado (raro), Impotencia, Azoospermia, Priapismo en niños (produce erecciones involuntarias), hay Retención de Agua y Na (Edema),  de las LDL (Riesgo de Infarto),  de la TBG, Cierre prematuro de las Epífisis.


I. ANDRÓGENOS NATURALES
Generalidades: Son Andrógenos Débiles, excepto la 5-DEHISROTESTOSTERONA y la TESTOSTERONA.

Síntesis y liberación: Se sintetizan en los Testículos, Ovario y Corteza Suprarrenal. El precursor es la DEHIDROEPIANDROSTERONA.

Fuente de Obtención:

Producción de Andrógenos en la Corteza Suprarrenal:

Colesterol

Pregnolona 17 alfa Hidroxiprgnolona Deshidroepiandrosterona




PROGESTERONA 17 alfa Hidroprogesterona Androstenediona




TESTOSTERONA

ESTRADIOL

Farmacocinética:

Absorción: IM. Oral, pues se metabolizan rápidamente en Ap Digestivo.

Metabolismo: Hepático, a DEHIDROTESTOSTERONA y ESTRADIOL.

Eliminación: Renal, como 17 Cetoesteroides. CEH (Heces) y Conjugados (como Glucurónidos o Sulfatos).

Mecanismo de Acción:

Mecanismo de Acción de Andrógenos sobre Tejidos blanco:







Célula Blanco 5.

3. Regulación de Gonadotropinas

Espermatogénesis

Testículos Ocurre Diferenciación sexual

1. Estimulación de los conductos de Wolff

Receptor




5 alfa reductasa 6.

TESTOSERONA Virilización externa

Madurez sexual en el momento de la pubertad

2. DEHIDROTESTOSTERONA
1. La TESTOSTERONA en la célula blanco se une a receptores nucleares.

2. También se transforma a DEHIDROTESTOSTERONA que une a receptores nucleares con mayor potencia y estabilidad de unión.

3. Ambas producen activación de RNA, síntesis de proteínas.

4. En el caso de la TESTOSTERONA participa en el proceso de Retroalimentación negativa, Espermatogénesis y Estimulación de los conductos de Wolff.

5. En el caso de la DEHIDROTESTOSTERONA participa en el proceso de virilización externa y madurez sexual en el momento de la pubertad.
Actividad: En el 1er trimestre desde la 8ª semana favorece la diferenciación y desarrollo de las vías Reproductoras masculinas, Desarrollo de Uretra, Próstata, Vesícula seminal y Pene, estableciendo el fenotipo Masculino en el producto. En la Pubertad Crecimiento de Testículos, Escoto, Pene, masa Muscular, Vello púbico y axilar, Engrosamiento de la voz, Crecimiento de glándulas Sebáceas, etc. Inicio de la Espermatogénesis y Maduración de los Espermatozoides.

Usos: Terapia de Restitución. En Función Endocrina deficiente. CA Mamario dependiente de Estrógenos (funciona como Anti-Estrógeno). Osteoporosis debido a Hipogonadismo masculino. Estimulación de Eritropoyesis al estar  por Hipogonadismo.

Efectos Colaterales:

Virilizantes: Acción directa sobre el receptor.

Feminizantes: Por metabolitos Estrogénicos activos.

Efectos Tóxicos: Edema, Ictericia. CA hepático.
TESTOSTERONA: Principal Andrógeno producido en el Hombre.

Síntesis y liberación: En el hombre se produce en los Testículos y en la capa Reticulada de la glándula Suprarrenal. En la mujer menor, producida por Ovario y corteza Suprarrenal.

En Testículos: También se producen otros Andrógenos. La TESTOSTERONA se metaboliza a DEHIDROTESTOSTERONA. La DEHIDROTESTOSTERONA se produce en menor cantidad, pero es más potente. Es mediador de la mayoría de los efectos de la TESTOSTERONA.

La Esteroide 5 Alfa Reductasa: Degrada la TESTOSTERONA a DEHIDROTESTOSTERONA.

Existen por lo menos 2 Tipos.

Esteroide 5 Alfa reductasa 1: En la región No Genital y en Hígado.

Esteroide 5 Alfa reductasa 2: En el Hombre: vías Urogenitales y Piel Genital. En la Mujer: Piel genital.

Otros Metabolitos:

Activos: DEHIDROTESTOSTERONA (ya mencionado). ESTRADIOL (en poca cantidad).

Inactivos (17 Cetoesteroides): ANDROSTERONA, ETIOCOLANOLONA.

ACTIVOS Dehidrotestosterona Androsterona INACTIVOS

TESTOSTERONA

Estradiol Etiocolandona

Concentraciones Normales:

Hombre: 8 mg/día. 95% en Testículo y 5% en Corteza.

Mujer: 0.25 mg/día. 95% en Ovario y 5% en Corteza.

Concentraciones plasmáticas Elevadas de TESTOSTERONA durante diferentes etapas de la vida del varón:

1. 1er trimestre del Embarazo: Para la diferenciación sexual.

2. 1er año de vida.

3. A partir de la Adolescencia: Se relaciona con un  de la LH y  de la sensibilidad del sistema de Retroalimentación negativa de Hipófisis e Hipotálamo. Diferenciación de Caracteres sexuales e Inicio de la producción de Espermatozoides.

4. Se continúa elevada durante la vida adulta. Declina después de los 80 años.

MA: A través de un receptor intranuclear. Se degrada a DEHIDROTESTOSTERONA. Que es el mediador intracelular de casi todos los efectos de esta hormona. Se une más fuertemente al receptor y forma complejo más estable. La TESTOSTERONA también se une en cierta proporción al receptor.

Usos: Como Prueba de Dopaje (por que los 17 Cetoesteroides se excretan en Orina).

EC: En el caso de que se administre con fines de Dopaje como en el Físico-Constructivismo y se administre continuamente y a altas dosis produce Inhibición del Eje, ocasionando Azoospermia durando 5 ó 6 meses después de dejar de administrar la TESTOSTERONA.

Presentación/NC:

1) Testosterona. TESTOJECT-50.

2) Propionato de Testosterona. TESTES.

3) Enantato de Testosterona. DELATESTRYL.

4) Cipionato de Testosterona. DEPO-TESTOSTERONE.

5-DEHIDROTESTOSTERONA:

Actividad: Responsable de la diferenciación de Genitales externos en el Feto por medio de la 5 Alfa reductasa.

II. ANDRÓGENOS SINTÉTICOS
Generalidades: Son Andrógenos Fuertes. Poseen una Vida ½ más larga y tienen mas vías de administración.

Farmacocinética:

Absorción: IM. SC. ID (como parches o cremas en escroto y preparados especiales).

Mecanismo de Acción: modificación 17 Alfa alquilo.

Efectos Colaterales: mayor incidencia de CA Hepático.

METENOLONA:

Fc: Absorción: Oral.

III. ANTI-ANDRÓGENOS



Usos: Hiperplasia prostática. CA Prostático. Hirsutismo.


INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ANDRÓGENOS
Indicaciones: Administración en forma continua.

LEUPROLIDA (GONADORELINA): análogos de la GnRH.

BLOQUEAN A LA P450
KETOCONAZOL y LIARAZOL: Anti-Micóticos de la clase Imidazol.

INHIBIDORES DE LA 5 ALFA REDUCTASA


FINASTERIDA:

MA: Bloquea la 5 Alfa reductasa y no hay producción de 5-DEHIDROTESTOSTERONA.

Usos: Tx en la Hiperplasia prostática.


ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANDRÓGENOS


Mecanismo de Acción: Actúan como Antagonistas competitivos con la TESTOSTERONA. Inhiben la liberación de FSH y LH.

Usos: Tx de la Pubertad precoz, Acné, Calvicie, Estado de virilización.

ACETATO DE CIPROTERONA: Es un Progestágeno.

FLUTAMIDA: no es Esteroideo.

Usos: Tratamiento en el CA Prostático, Castración química.






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