Transcripción 21 de junio (segunda parte)




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Transcripción 21 de junio (segunda parte)

Química Medicinal II

Doctor: Franklin Binns

Transcribe: Laura Gurdián López

TETRACICLINAS

Las tetraciclinas son Naftacenos parcialmente reducidos osea es como estar viendo el naftaleno, son parcialmente reducidos porque no todos los seis ciclos tienen dobles enlaces conjugados de aromáticos, sino que algunos tienen OH o nitrógenos libres por ahí.

Hay algunos de ellos que son anfóteros con tres valores de pK y un punto isoeléctrico a pH5, esto no es importante lo mas importante en este cuadro es cuales son las tetraciclinas más comunes: tetraciclinas, demeclociclina, minociclina, sanciclina, oxitetraciclina (la encontramos en preparados de ungüento ocular), metaciclina y la doxiciclina, que todas estas son las tetraciclinas que existen con uso clínico.

Ver diapositiva #25 (perdón que no las ponga pero copio las imágenes y lo que me sale es un cuadro negro no sé porque)

El profe dice que si uno se sabe la estructura base de las tetraciclinas es muy fácil aprenderse las estructuras porque lo que cambia es un OH, un N o un H; pero el solo quiere que conozcamos la estructura base de estas.

Como tienen carbonilos que están conjugados con dobles enlaces, y además de esto, estos dobles enlaces tienen sus propios con dos pares de enlaces libres, es muy probable que puedan formar enlaces quelantes. En este cuadro viene como un doble enlace y el carbonilo están en equilibrio, por la resonancia que hay en las tetraciclinas.

Ver diapositiva #26

Qué pasa con esto?

Que en cualquiera de las dos posiciones podrían quelar metales, y esta quelación de metales es un efecto de la disminución de la efectividad de las tetraciclinas, también de su solubilidad. Entonces pueden formar enlaces coordinados con metales como Fe2+,Al3+, Ca2+ y Mg2+,que van a ser insolubles. Estos iones recuerden que van a estar en la leche, preparados multivitamínicos por esto es que siempre se les da la recomendación a los pacientes de no combinarlas con estos productos. Por lo tanto va ser incompatible la coadministración de antiácidos y hematínicos.

Está contraindicado en embarazo y niños, sobre todo porque la tetraciclinas manchan los dientes con estructuras planas que se depositan sobre la dentadura y reaccionan también a la luz (tiene reacciones fotónicas) y pueden entonces producir derivados por radicales libres que manchan los dientes. En los huesos porque van y se depositan también en huesos.

Mecanismo de acción

Son bacteriostáticos y se unen a la porción 30S(igual que los aminoglicósidos) pero con una posible cooperación de una porción en 50S y logra evitar la llegada del aminoacil tRNA (ARN de transferencia) al sitio del receptor A. La tetraciclina puede tener tanto participación en la porción 30S como en la 50S en el sitio A del ribosoma, y establece puentes de hidrogeno entre esas dos subunidades.

Ver diapositiva #27

Al estar ahí, impide que el ARN de transferencia llegue al sitio A, no dejan que entre.

Su efecto farmacológico final es la terminación del crecimiento de la cadena peptídica, osea inhibe la síntesis de proteínas.

Algunas de ellas son consideradas bacteriostáticas, porque pueden safarse de ese sitio activo donde están unidas, pero las más lipofílicas como las minociclinas tienen una interacción mas fuerte en esa aérea, es decir pueden hacer puentes de hidrogeno más estables tanto así que no se van a safar tan fácil de ese sitio activo y se consideran como bactericidas.

Es importante que conozcan la estructura general de las tetraciclinas, cuales existen, reconocer y explicar porque no es adecuado utilizar derivados de Fe2+,Al3+, Ca2+ y Mg2+ en la administración de estas, mecanismo de acción (donde es que actúan, donde es que se parecen a los aminoglicósidos en términos de mecanismo de acción).

Inestabilidad química

Les pueden pasar tres reacciones de degradación:


  1. Epimerización: es que un carbono quiral de la estructura cambia la orientación de los grupos. La tetraciclina se va convertir en la 4-epitetraciclina que tiene una actividad antibiótica baja y lo que pasa es que el carbono quiral en la posición 4, cambia su posición y en vez de estar fuera del plano va estar dentro del plano (ver el cambio en los N) y forma un epímero de la tetraciclina. Todo gracias a un proceso de enolización. Entonces una base cualquiera puede producir un enolato, porque podría robar el par de electrones y el par de electrones pasan y forma un doble enlace entre CN(CH3)2 y COH (de forma que el carbono deja de ser quiral), y este par de electrones pasan y forman el doble enlace CONH2 y CO y queda el oxigeno con carga negativa, es decir hay un equilibrio cetaenólico. La misma base después en una reacción que se devuelve y roba un H+ del medio es altamente probable que el carbono se vuelva a convertir en un carbono quiral, pero la posición de los sustituyentes cambian y ese hidrogeno que había perdido inicialmente que estaba fuera del plano es ganado nuevamente pero queda ahora dentro del plano. Entonces pasó de un C quiral a un C sp2 y luego a otro C quiral donde los sustituyentes cambian.


Y esto a que lleva en el caso partícula de la tetraciclina?

Lleva a obtener ese epímero de tetraciclina que se llama 4-epitetraciclina en un 50% lo que quiere decir que la potencia disminuye en un 50% de la tetraciclina original.

Este tipo de epimerzación puede pasar en soluciones muy básicas donde hay una alta concentración de OH que permitan que esto ocurra.


  1. Deshidratación: la tetraciclina puede perder agua y eso me produce una pérdida de potencia. La Anhidrotetraciclina o la isotetraciclina son nombres análogos. Pasa de tetraciclina y pierde agua y produce la anhidrotetraciclina que es de color más oscuro (se ve café en disolución) y además es inactiva.


Esto ocurre sobretodo en la minociclina y la doxiciclina.


  1. Hendidura en medio básico: se rompe la estructura de la tetraciclina en un medio básico. Usualmente se produce cuando el pH está en 8.5.

Hay una lactona que se produce que es inactiva y aun no se conoce cuál es el impacto clínico de esto, porque usualmente no pasa.
Ver diapositiva #29
El profe se equivoco al poner las figuras, están invertidos los mecanismos de deshidratación y hendidura en medio básico.

Efectos adversos
Fototoxicidad: es la más importante sobre todo en las que están cloradas o tienen residuos de cloro en el carbono 7, pueden absorber luz de la región visible generando radicales libres y pueden causar eritema severo en pacientes sensibles bajo la exposición fuerte a luz solar y además esta fototoxicidad se ve cuando se manchan los dientes en los pacientes que toman tetraciclinas (algunas veces este manchado es reversible pero no siempre).
La fotoxicidad es el efecto adverso más importante.
Resistencia
Hay un sistema de protección ribosomal por síntesis de proteínas que se llaman la TET (M), TET (O) y TET (P), y estas enzimas lo que hacen en el ribosoma es metilar, oacilar(oxigeno pegado a un alquil) o fosforilar.
Otro asunto de resistencia es un proceso activo de expulsión de tetraciclinas queladas por Mg2+ en intercambio por protones, sobretodo en gran negativos; osea la misma bacteria libera Mg y los magnesios inestabilizan las tetraciclinas.
Otro asunto que puede pasar es que haya membranas modificadas sobre todo en Mycoplasma y Neisseria, que lo que hacen es generar la síntesis de porinas y más bien ayudan a la expulsión de las tetraciclinas del citosol de la bacteria.
Uso con precaución

Hay que usarlos con precaución sobre todo en diuréticos porque empeora la condición de azotemia(acumulo de productos nitrogenados en el organismo) asociada a las tetraciclinas.

Están contraindicados con inductores del metabolismo como las hidantoínas, la carbamazepina y algunos barbitúricos.

Aplicaciones terapéuticas
No son drogas de primera elección y se usan en suplementos alimenticios para animales para disminuir la probabilidad de infecciones en los animales. Esto puede generar resistencia cruzada.
Otros usos son:

  • Acné

  • Infecciones del tracto urinario adquiridas en la comunidad, sobretodo adquiridas por E. coli.

  • Infecciones del tracto respiratorio superior

  • Infecciones oftálmicas

  • Enfermedades de transmisión sexual

  • Infecciones por rickettsias

  • Neumonía por micoplasma


Agentes específicos
• Tetraciclina
• Demeclociclina
• Minociclina: esta es de los agentes más lipofílico, no afectado via oral por alimentos o

Leche. Hay toxicidad vestibular porque produce vértigo, ataxia y náusea y el mecanismo de acción por el cual produce esto es el mismo mecanismo de acción por el cual los aminoglicósidos producen ototoxicidad. Tiene amplio espectro con énfasis en G+ y no tienen los problemas de degradación por el OH en C-6 que era la epimerización.
•Oxitetraciclina
• Doxiciclina: se da una vez al día, via oral, es de buena absorción y tampoco tiene los problemas de degradación por el OH en C-6 que era el mecanismo de epimerización.
ANTIBIOTICOS PARA PROPOSITOS ESPECIALES

Son antibióticos que son altamente tóxicos y no se pueden utilizar en una cantidad amplia de agentes bacterianos, sino que tiene que ser limitada y como son tan tóxicos funcionan no solo para bacterias y procariotas sino también para otros agentes infecciosos como hongos o algunos parásitos.
CLORANFENICOL

Tiene dos carbonos quirales en su estructura que van a ser importantes. Se obtiene de un hongo que se llama Streptomyces venezuelae. Tienen dos centros asimétricos. Solo el principio con la configuración RR es activo (1R, 2R). Es el primer antibiótico de amplio espectro que se utilizó en EUA.
Metabolismo

Tiene una buena absorción

Corta vida media

Excreción mayoritaria como glucurónido

Reducción del grupo nitro por acción de la flora intestinal, pero esto no afecta su actividad farmacológica.

Cruza LCR por lo tanto es importante en el tratamiento de la meningitis.

Se distribuye a ganglios linfáticos y mesentéricos, y por lo tanto al distribuirse en estas áreas donde la mayoría de antibióticos no se distribuyen se pueden utilizar en fiebre paratifoidea y tifoidea, son tratamientos de elección para este tipo de infecciones.
Mecanismo de acción

Trabaja unido a la 50S muy cerca de donde trabajan los macrólidos (es similar peo no igual), no se sabe a qué base nitrogenada se une.

Bacteriostático

La resistencia se crea porque hay unas acetilasas que son codificadas por factores R, que lo que acetilan es el OH en la cadena R

La E. coli es frecuentemente resistente por menor acumulación interna, es decir la e. coli puede expulsar el cloranfenicol.
Efectos adversos

Discracias sanguíneas en pacientes predispuestos, porque también podría trabajar sobre ribosomas humanos, la selectividad es alta pero no tanto como:

  • Pancitopenia ahora conocida como anemia aplástica y resulta ser fatal en el 70% de los casos que usan cloranfenicol.

  • Otra discracia sanguínea menos severa es la hematopoyesis, y esta inhibición reversible depende mucho de la edad y si hay insuficiencia renal(porque la vida media del cloranfenicol aumenta).

Algo particular del cloranfenicol es el Síndrome gris, y esto es que en personas que fueron tratadas la concentración de cloranfenicol es alta en la parte de atrás del cuello, se acumula como cristales de cloranfenicol y se ve como café y gris.

En madres y niños recién nacidos que han sido tratados con cloranfenicol se ve en las primeras 48 horas de vida, que el niño viene con una profunda anemia, palidez, vómito, pérdida de apetito (cuando ya son adultos), cianosis (en niños recién nacidos). Esto se puede recuperar, es reversible pero se debe dar tratamiento de sostén.

Podría producir un colapso vascular, por la acumulación.
El cloranfenicol existe como prodrogas como:

  • Hemisuccinato o palmitato que lo que permiten es que el cloranfenicol se libere en el duodeno y no en el estomago y además de esto permite enmascarar el mal sabor.

  • Hemisuccinoil éster se usa sobre todo cuando se quiere tener un efecto en pulmón, hígado, riñón y en músculo en una manera más lenta, y se da via IM o IV.


Entre los problemas que podría tener es que potencia otras drogas como la actividad de los anticoagulantes, cumarínicos, hipoglicemiantes orales, sulfas y fenitoína.
Aplicaciones terapéuticas

_ Fiebre tifoidea y paratifoidea

_ Infecciones por Haemophilus sobretodo meningitis y epiglotitis.

_ Meningitis por Neumococos o Meningococos

_ Infecciones por anaerobios (Bacteroides)

_ Ricketsiosis

Péptidos cíclicos (P.C.)

Son péptidos parecidos a los péptidos de importancia fisiológica, y todos los aminoácidos son de configuración absoluta D y algunos de ellos pueden ser que tengan una cadena de ácidos grasos.

Son relativamente no metabolizados, solubles en agua (las soluciones son inestables y deben protegerse de la luz, del calor y del pH).

Son de alta letalidad para bacterias susceptibles y son altamente tóxicos en seres humanos, pero se usan en seres humanos, y el más conocido es la vancomicina que es una estructura bastante compleja y es un ciclo, tiene azucares pegados en vez de ácidos grasos.
Mecanismo de acción
Ataca la membrana bacteriana interfiriendo con su permeabilidad (pérdida de metabolitos esenciales o entrada de sustancias indeseables), este no es el mecanismo de acción, es el efecto farmacológico que uno ve. Lo que pasa con los péptidos cíclicos es que al ser cíclicos y ser tan grandes pueden introducirse en la membrana bacteriana y abre o forma poros.

El desarrollo de resistencia es bastante raro porque mata todo (bueno casi todo).
Otros péptidos que existen son:

Bacitracina

Su espectro es contra gran positivos, Staphylococos, tratamiento oral en Clostridium difficile (oral porque no se absorbe, entonces si lo puedo dar).

Se usa tópico e IM
Mecanismo de acción

Inhibición de síntesis de ácidos grasos poliinsaturados y sobretodo la desfosforilación del fosfato de undecaprenilo en la síntesis de ácidos grasos.
Polimixina B

Se utiliza en gran negativos en tópicos u óticos.

Existe IM e IV para Pseudomonas y es neuro y nefrotóxico.
Mecanismo de acción

Se une a grupos fosfato de la membrana citoplasmática bacteriana, solamente a estos grupos fosfatos.
Colistina

Es bactericida contra gran negativos.

Mecanismo de acción

Destrucción de la integridad de la membrana por el mismo mecanismo de acción de la vancomicina (formación de poros). Es neuro y nefrotóxico.
Capreomicina

Es otro péptido cíclico bacteriostático contra micobacterias, no se conoce mecanismo de acción específico ni la resistencia. Para efecto del curso vamos a decir que la capreomicina funciona igual que la colistina y la vancomicina.
Vancomicina

Se sabe que es activo contra los gran positivos, sobre todo los metisilinos resistentes, contra especies de Clostridium y Enterococcus.
Efectos adversos más comunes son:

_ Máculas cutáneas

_ Anafilaxia

_ Si se aplica rápido en IV, siempre da el síndrome del “cuello rojo” o “hombre rojo”
Mecanismo de acción

Es bactericida rápido e inhibe la síntesis de la pared celular por unión a terminaciones Dala-D-ala. Hay dos mecanismos de acción para la vancomicina: forma poros y este otro, pero la colistina y la capreomicina solo tienen como mecanismo de acción la formación de poros.
Que otro antibiótico trabaja sobre las terminaciones Dala-Dala?

Ninguno, las penicilinas trabajan sobre las PBP que se parecen estructuralmente a las terminaciones Dala-Dala, pero no actúa sobre ellas. Ojo trampa de examen!!!!
Teicoplanina
Es altamente toxica, se usa contra G+, tiene un efecto bactericida rápido y hay bastante resistencia inducida. Esta en Costa Rica pero a nivel hospitalario y muy limitado.
MISCELÁNEOS
Dentro de los antibióticos de usos especiales están los Misceláneos como la
Mupirocina

Es de uso tópico, de amplio espectro con indicación para infecciones en piel de estafilococos y estreptococos.
Mecanismo de acción

Se une a la Isoleuciltransferasa del RNA sintetasa, por lo tanto inhibe la síntesis de proteínas (este es su efecto farmacológico final).
Oxazolidinonas

Este es el grupo genérico como decir penicilinas y dentro de este grupo está el:
Linezolid

Es un antibiótico bastante potente pero de uso limitado. Se utiliza contra G+, metisilinos resistentes y contra Enterococcus faecium Vancomicina resistente. Solamente contra esos tres.
Mecanismo de acción

Inhibición de la síntesis de proteínas por no transformación del complejo de iniciación en la síntesis de proteínas, este es el efecto farmacológico pero no se sabe todavía cuál es el mecanismo de acción.

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