Transcripción Clase 14 agosto 2008




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Química Medicinal I

Transcripción Clase 14 agosto 2008

Por: Vilma Tacsan y Margie Salazar

Inquietud o necesidad: nosotros podemos tener una inquietud o una información que puede generar un beneficio a una población y, si se tiene suficiente dinero, se puede trabajar en el descubrimiento de un nuevo fármaco. En nuestro caso, el INIFAR (Instituto de Investigaciones Farmacéuticas), en asociación con la Facultad de Farmacia, se encarga de que todo lo que es investigación se canalice en lo que es la parte administrativa. En otras Facultades de otras universidades cada instituto tiene su investigación, en este caso para hacerlo más simple, se adjudicó todo al INIFAR, pero incluyendo a la Facultad de Farmacia. El INIFAR tiene a su cargo el control de calidad de medicamentos, control de calidad de productos naturales (fitofármacos y fitomedicamentos), desarrollo de formas farmacéuticas, así como síntesis orgánica e inorgánica.

Para el desarrollo de un nuevo fármaco, una aproximación sería identificar la diana. El hecho de que hace 10 años atrás se decodificó toda la secuencia del ADN humano permite que hoy día se sepa cuáles genes biosintetizan ciertas proteínas de las cuales aún no se tiene conocimiento claro de su función y que, para complicar más las cosas, sufren cambios (post-transducción) después de su biosíntesis, o sea que tienen otras funciones además de las que ya se conocen, generándose con esto una gran cantidad de información.

Esas proteínas son las dianas, de las cuales nos interesa saber qué tipo de fármacos interaccionan con ellas. Los mecanismos clásicos de interacción pueden ser agonistas, antagonistas, competitivos, no competitivos. Algo muy común es la utilización de productos naturales y/o de información etnobotánica; “x” número de plantas es utilizada por una población contra el uso tradicional y entonces se determina cuál es el fármaco que está actuando, lo que constituye una aproximación exitosa para el desarrollo de fármacos. Por lo menos en las dos última décadas, de los fármacos inscritos en la FDA, el 80% de ellos o son productos naturales o están inspirados en productos naturales o poseen productos naturales como materia prima para después ser modificado; pero hay ciertas restricciones y limitantes, por ejemplo restricciones de patentes, que hacen difícil la utilización de productos naturales .

Otro método de obtención de fármacos es la síntesis orgánica y la síntesis inorgánica. En el caso de fármacos inorgánicos, los más exitosos son el Cis-Platino (anticancerígeno) y la Quinina-Rhodio (la Quinina evolucionó a Cloroquina, un antimalárico). En el caso de éste último, algunos científicos han asociado la Quinina con Rhodio.

Quinina: muy tóxica, usada en Perú, desde antes de la llegada de los españoles a América.


Quinina


Otro mecanismo para el desarrollo de nuevos fármacos utiliza la herramienta de síntesis orgánica, en donde se tienen que diseñar análogos estructurales de compuestos que pueden ser biosintetizados por la naturaleza, se deben utilizar métodos de separación y de aislamiento y análisis instrumental para poder identificar qué estamos haciendo. Si tenemos un compuesto puro y lo modificamos por medio de una reacción química, debemos demostrar con fundamento que eso ocurrió y que estamos en presencia de ese compuesto.

En cuanto al análisis instrumental tenemos: HPLC con detector de masas, IR, Fluorescencia, RMN (protones y carbono) y, si el cristal está bastante puro, los Rayos X funcionan muy bien. Antes los Rayos X tenían problemas en que si el fármaco era cristal o no, pero hoy día se puede trabajar bien con un polimorfo; si es un aceite es más difícil, se debe obtener derivados que sean sólidos para ser analizados.

Química Combinatoria y Química Paralela: no se tiene un producto natural, lo que se tiene es un esqueleto (un anillo bencénico con una anilina, por ejemplo), y se sabe que tiene una actividad biológica determinada, es decir es un fármaco líder en su grupo, entonces se utiliza tanto Q. Combinatoria como Q. Paralela para desarrollar librerías y pooles de compuestos y hacer pruebas biológicas en grandes cantidades, lo cual va a generar (aleatoriamente) estructuras que perjudican la actividad biológica, de las cuales puede que una sea la más efectiva, entonces se debe correlacionar lo que ocurrió con la actividad biológica y esa estructura.

¿Qué ocurre cuando no tenemos la diana? , o sí se conoce la diana, pero no la tenemos aislada, no se entiende muy bien, pero sí se sabe que es “x” proteína, por lo que la herramienta más útil en este caso es la Química Computacional.

Química Computacional: es muy útil, hace que se ahorre mucho dinero. Ejm: se sabe que para el Alzheimer existe una proteína que pesa aproximadamente 2000 daltons que no ha sido aislada ni identificada, no se conoce ni su composición ni su estructura terciaria, pero sí se sabe que hay un gen que cuando se suprime la enfermedad mejora, sólo conocemos el gen, con el cual se puede codificar la secuencia de aminoácidos que ese gen va a biosintetizar; por medio de una herramienta computacional, la secuencia de aminoácidos se coloca en la computadora y ésta realiza cálculos empíricos y obtener una estructura cuaternaria de esa proteína, sin haberla biosintetizado y sin haber expresado el gen. En algunos casos se le pide ayuda a la NASA para cristalizar proteínas que no pueden ser cristalizadas en la Tierra. En el espacio exterior se realiza una cristalización a cero gravedad y se realiza un análisis con rayos X, obteniéndose la secuencia de la proteína; pero a veces no se puede esperar a que eso ocurra, por lo que los métodos computacionales solucionan ese problema, se puede saber cómo es la proteína y ésta se compara con la base de datos de los diez mil fármacos que existen para determinar cuál puede correlacionarse y mostrar un nivel de energía bastante ideal (bajo) para así poder encontrar un posible inhibidor.
Dependiendo de la estructura del esqueleto de la molécula de un fármaco, éste va a poseer o no facilidad para atravesar la membrana de una célula cancerígena por ejemplo, y llegar al citoplasma o al núcleo o, si no es una célula el blanco, podemos tener una proteína o una enzima con la cual el fármaco va a interactuar; la proteína puede estar en la célula o en el torrente sanguíneo.

En algunas patentes y documentos aparece un código para cada fármaco a manera de nomenclatura (por ejemplo: RX781094 para el Idazoxano). Dependiendo de los países van a haber denominaciones características de cada país.

Idazoxano: antagonista adrenérgico 2


Idazoxano


En el caso de la Procaína (anestésico local), se utiliza la denominación común internacional para identificarla, lo que significa que aunque los países tengan sus propios códigos, se ponen de acuerdo en algunos nombres de algunos fármacos. Hoy día, por aspectos de mercadeo, se está eliminando el nombre IUPAC de las formas farmacéuticas.


Procaína


El profesor considera que eliminar el nombre IUPAC no es muy favorable ya que con éste es más fácil identificar la molécula y determinar cuál isómero es, si es Levorotatorio o no… etc.




Existen sufijos y prefijos en los nombres de principios activos que se correlacionan con su actividad biológica. También existe una clasificación de fármacos según los grupos anatómicos en donde se encuentre la diana.

La Metadona aparece como hipoanalgésico, pero en realidad ya no se usa mucho para ese fin, se ha estado utilizando en pacientes adictos a la heroína, con el fin de disminuir su adicción. Cuando una persona se expone a la heroína, hay una inhibición de la recaptación de dopamina por parte de los receptores de ésta, por lo que la persona se vuelve adicta a otra sustancia que es exógena, en este caso la heroína; esto ocurre porque el receptor de dopamina se encuentra en la membrana celular, por lo que puede cambiar su estructura y captar así solamente la heroína (que se encuentra en mayor cantidad que la dopamina), con lo cual se produce la adicción. Por lo tanto, el nuevo neurotransmisor vendría a ser la heroína, cuya cantidad es regulada de alguna manera por la metadona. Cabe destacar que el receptor (proteína) no vuelve a su forma original, lo que implica que la persona se vuelva más egoísta, hasta asesino, la percepción del mundo cambia. Esto sucede con sustancias que atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE), por ejemplo el etanol, al consumirlo con mucha frecuencia la persona puede perder la memoria.

Metadona

Los que toman mucho etanol en cantidades repetitivas van a tener problemas de memoria ya empezando por etanol cambia un poco la configuración de cómo interacciona el cerebro. En el caso de compuestos antimicrobianos y antineoplásicos, con el grupo carbonilo como la cadena principal se asigna el nombre IUPAC, básicamente es lo que se refiere eso, pero sí quiero que vean las estructuras y se vayan acostumbrando a las amidas, las aminas terciarias para poder llamarlo apropiadamente por su nombre. En este caso tenemos un éter, el clorhexadol (un compuesto hipnótico), con los grupos principales se nombra con IUPAC, se numera y de ahí su nombre. Igual la procaína (anestésico local), este lo vamos a ver en el último examen que vamos a ver, vamos a estudiar este tipo de compuestos, aminas terciarias, este tipo de anestésico total, el anestésico local tiene en su “protectura” un canal iónico y va a ser bastante importante.
NOTA: No encontré la estructura del clorhexadol para colocarla en esta transcripción, la estructura está en las copias de la clase.
Regresando al cerebro, donde está la adrenalina, vemos que tenemos un benceno-catecol-etil-amino siempre que vemos estructuras tanto libres como cíclicas fenil-etilamino va a estar correlacionado con neurotransmisores, es fascinante, o sea cómo algo tan sencillo como el fenil-etilamino puede atravesar la barrera BHE y puede interaccionar con los receptores que tenemos en las neuronas y vamos a ver un numero de fármacos que tienen este “geto” (supongo que quiso decir grupo o algo así) incorporado en donde se le puede adjudicar alguna función a nivel de sistema nervioso central. Esto es una sulfa, un antibacteriano. Entonces volviendo al cloranfenicol, se puede nombrar dependiendo de cuanto espacio tenga su forma farmacéutica, la IUPAC aceptó esta forma corta de nombrar al cloranfenicol básicamente a otro antibiótico, de igual forma ellos dicen que hay una porción principal que es el carbonilo pero básicamente esto es para nombrar en IUPAC, para cierto nombre, aminodietil-3-aminociclopentano.


Un vasoconstrictor nasal, la nafazolina, lo vamos a ver en este semestre, produce vasoconstricción a nivel de las fosas nasales.

Nafazolina

En el caso del fenobarbital, en el carbono 5 posee un carbono espiro y de esto es un sedante anticonvulsivante en el trato de pacientes con alteraciones en el sistema nervioso central.

Fenobarbital


Algunos imidazoles son clásicos antihelmínticos, cuando veamos este tema van a ver que los imidazoles tienen actividad antimicrobiana y antihelmíntica, entonces vamos a estar viendo estructuras, esqueletos básicos que podamos correlacionar con la actividad biológica, en el caso de los imidazoles como antihelmínticos, este tema se los voy a asignar a ustedes, lo vamos a discutir como seminario. Antiinflamatorios no esteroideos, los esteroides los vamos a estudiar aparte, este tipo de antiinflamatorios en este caso ellos están explicando cuál es la función principal, se considera la unidad de ácido acético como cadena principal y así asignan el nombre IUPAC, pero su nombre clásico es indometacina.

Indometacina

En algunos casos vamos a ver algunos compuestos con estas características actuando a nivel de sistema nervioso central. Aquí igual en el caso de este spiro(o speed)-etileno carbono en posición 5, al igual que el fenobarbital mantiene su carbono spiro. Vamos a ver estructuras que pueden ser conectadas a través de un éter como es el caso de la atropina (atropa belladona).

Atropina

Vamos a ver muchos productos naturales que se siguen utilizando, en el caso del alopurinol, utilizado para el tratamiento de gota (inflamación de las articulaciones por acumulación de ácido úrico) y una de las 2 posibles terapias es el alopurinol y colchicina que es bastante toxica, se usa como patrón para células cancerígenas in vitro, uno puede utilizar colchicina para matar esas células cancerígenas, estas son estas 2 terapias, en realidad el alopurinol es una base nitrogenada que en su posición 4 tiene un OH en lugar de una amina esta base nitrogenada simple es la adenosina, se incorpora al azúcar y es parte de nuestro ADN, entonces actúa como un antimetabolito en este caso, aparte que se utiliza compensando las rutas para evitar acumular ácido úrico, también es utilizado como un antimetabolito en algunos tipos de terapias anticancerigenas.

Alopurinol


Tenemos estructuras de peso molecular pequeño como el tetramisol (antihelmíntico), algunos diuréticos como la clorotiazida y ansiolíticos y anticonvulsivantes, como el clásico diazepam esta estructura la vamos a saber que es un diazepam automáticamente por las distintas “variables”, van a ser distintas moléculas de diazepam y usted va a decir “bueno, diazepam tiene su receptor para este tipo de compuestos y están a nivel de sistema nervioso central”. Lo que quiero es que vayan viendo estructuras y así vamos asociando ideas.

Clorotiazida



Diazepam

Esteroides, ustedes ven esta estructura esteroide y saben que es un esteroide, antiinflamatorio, etc, etc, sin entrar en detallar en realidad cuál de ellas y cuál es su función solo con ver la función esteroidal pueden asociar una actividad biológica, solo con verlos, o sea con que vean el esqueleto básico que vamos a llevar al andamio o esqueleto ustedes ya per se pueden de alguna manera tener idea de cuál podría ser su actividad biológica asociada, este es un antiinflamatorio esteroideo, así de sencillo. A esto me refiero cuando se habla de esqueleto básico cuando se habla de andamio o “x” en ingles que lo van a ver mucho, tenemos el esqueleto básico del esteroide y sus distintas, dependiendo de la cadena lateral vamos a nombrarlo de una u otra forma, si me siguen cual es la idea que es lo que estoy tratando de hacer, vamos a ver estructuras de las cuales una parte de esa estructura vamos a reconocer y asociar siempre con la actividad biológica y eso se va a llamar FARMACOFORO, pero comprenden la idea? O sea después lo voy a repetir muchísimo, ustedes van a reconocer con el tiempo, así cuando les este pasando los slides van a ver diacepina – benzodiacepina – sistema nervioso central, este es un clásico, barbitúricos y benzodiacepinas creo que es lo primero que ustedes van a memorizar para siempre, entonces las benzodiacepinas las vamos a ver, cuando ustedes vean esta estructura ya van a pensar en sedantes y etc. Si ustedes ven dice benzodiacepinas, dice 7-cloro-5-penil-1-metil-1,3-dihidro(que es el doble enlace)-1,4-benzodiacepin, en la posición 2 tiene la cetona, entonces benzodiacepin va a estar relacionado con su receptor y con esta actividad ansiolítica, entonces cuando ustedes vean benzodiacepin no importa si tiene o no este bronco-fenil, si no tiene el metilo, si no hay cloro en la posición, puede estar en otra posición, pero siempre que vean benzodiacepin, eso es farmacóforo y actividad biológica. Entonces vamos a ir esteroides-antiinflamatorio y así poco a poco vamos a ir viendo algunas estructuras sin variar los grupos funcionales ya tienen la actividad biológica, y porque ocurre eso? (alguien responde pero no se oye nada), correcto, pero que tiene la benzodiacepina que solo interacciona con un receptor benzodiacepinico, tiene un numero de carbonos ideales o? especificidad (alumno), pero porque ocurre la especificidad, la afinidad? Todo eso junto, todos esos conceptos los vamos a ir definiendo para poder entender porque el farmacoforo de alguna forma posee un numero de carbonos, de dobles enlaces que le va a permitir tener liposolubilidad, algunas constantes importantes, carga eléctrica, capacidad de formar enlaces que cierta posición lo permite, si no fuera de 7 átomos, si tuviera 6 dependiendo de los grupos funcionales pierde la actividad, o sea tiene que mantener un anillo de 2 miembros para poder mantener la actividad biológica, en el caso del cloro tiene electrones libres que en el anillo aromático aumenta la resonancia y esto tal vez el receptor lo ve como amigable, lo considera que esta correcto, entonces vamos a ir manejando todos estos conceptos, ir identificándolos para así poder entender porque estamos llamando a esto un farmacoforo, porque no una benzodiacepina, tiene características esenciales, ideales que permiten interaccionar con el receptor, aparte de la afinidad, pero afinidad es lógico explican el fenómeno, pero hay que verlo como es, lo que ocurre es afinidad, muchas veces como es aleatorio viene un producto natural ocurre… (o falta o el mae brinco muy raro de tema). Hace 20 años atrás las prostaglandinas eran, supuestamente los fármacos que están en la “ruta” de los procesos inflamatorios, entonces la inhibición de una prostaglandina o el control de las prostaglandinas iba a controlar toda la célula, hace 20 años atrás -que no es mucho- se pensaba eso, y se hizo un enorme esfuerzo en identificarlas, sintetizarlas y creo que la única que está en el mercado es solo una, es un antiulceroso, la prostaglandina E2-alfa, no me acuerdo del nombre comercial, pero ustedes pueden buscarlo y pueden darse cuenta que simplemente hay uno en el mercado, que se utiliza como antiulceroso duodenal, entonces solo quedo una de un enorme esfuerzo, estoy hablando de un enorme esfuerzo donde “x” invirtió tiempo aparte de su reactivo oxidante, el invirtió mucho tiempo en terminar una síntesis total de una prostaglandina, mucho tiempo y dinero y no hay aplicación biológica, solo una, no sé si hay otra, pero solo conozco una en este momento real, real significa ir a la farmacia y comprarla. Vamos a hablar también, nosotros vamos a ver muchos “paper” y documentos donde vamos a ver muchos fármacos que no están ni siquiera en clínica, ni siquiera están en la farmacia, entonces vamos a tener información de ese tipo y tenemos que ver que eso no lo están vendiendo en la farmacia y no confundirnos un poco, a veces va a ocurrir pero hay que mantener que vamos a ver fármacos que ni siquiera están en la farmacia y ni siquiera tal vez lleguen a estarlo pero vamos a hablar de ellos que son muy importantes para poder entender algunos mecanismos de acción. También existen fármacos actualmente como el propanolol que tienen otras aplicaciones y eso vamos a hablar muchísimo, un fármaco conocido que tiene su toxicología muy bien estudiada, su fármaco-vigilancia muy bien entendida y podemos encontrar otra aplicación, eso va a depender de ustedes que convenzan al médico que la use, y como lo van a lograr? Teniendo el mecanismo de acción, el modo de acción y justificando eso así tal vez logren abrir una brecha entre el médico y el farmacéutico. Se acuerdan de las cefalosporinas y penicilinas, básicamente el anillo es un “penano” y un “cefano”, para cada uno de ellos 5 miembros, 6 miembros etc, etc. Aquí tenemos una penicilina, la amoxicilina, dependiendo de su cadena lateral va a aumentar la actividad biológica inhibiendo el tipo de proteínas de la unión de peptidoglicanos a nivel de la pared celular de la bacteria.


Amoxicilina


Las cefalosporinas se unen con lidocaína, no sé si alguno de ustedes les ha tocado, pero muchas cefalosporinas se administran conjuntamente con lidocaína, dependiendo de la solubilidad de cada uno de ellos lo más probable es que la lidocaína pueda abrir el anillo betalactamico inactivando la cefalosporina, al igual una cefalosporina en medio ácido se inactiva por eso solamente se utilizan por via intramuscular, intravenosa o intraperitoneal porque el sistema digestivo puede degradarlo o puede abrir el anillo betalactamico y pierde su actividad biológica automáticamente, porque la pierde? Porque las proteínas de la pared celular de la bacteria tienen una afinidad que la carga eléctrica de este carbonilo, este grupo carbonilo, justamente este carbono, esta condición de este anillo tan rígido hace que este carbono sea tan electropositivo a un valor tal que esta proteína de la bacteria cuando lo ve lo ataca y se “disemine” (no se entiende la palabra), entonces solo el valor de carga electropositiva, la deficiencia de electrones en este caso tiene un valor tan importante que hace que las bacterias sean esas proteínas de unión al peptidoglicano, cuando lo ven se unen, atacan ahí justamente. Después vamos a nombrar tetraciclinas, nos vamos habituando, siempre que vean 4 anillos antibiótico-tetraciclinas, después hablaremos de mecanismo de acción. Otro clásico esqueleto que siempre que lo vean son las morfinas en este caso esta es la estructura de la morfina, alguien sabe la diferencia entre la morfina y a codeína? Es el metilo en el OH, solo un metilo hace la diferencia entre codeína y morfina y a mi se me ocurrió, llego un muchacho a la farmacia y me pidió 3 frascos de un jarabe de codeína, un antitusígeno, y como había que vender tuve que venderlo y me pareció extraño, yo si tuve la duda y le digo que vas a hacer tu con 3 frascos? Cómprate uno y eso te quita la tos, por lo menos el reflejo, y me dice no, usted no está entendiendo, los 3 frascos se los tomo y después una cerveza, así es que se toma la codeína, estoy hablando muy en serio y yo WOW, sabe más de química medicinal que yo increíblemente, sabe que el metilo es “clivado” codeína no sé si la cerveza ayuda o no, o el hígado cuando ve el etanol aumenta los niveles enzimáticos y hace todo este tipo de cambios, pero siempre vamos a ver este tipo de núcleos morfanos, mesomorfanos y lo vamos a asociar con estas actividades biológicas de la morfina, entonces lo que quiero es que mantengan la estructura, cuando la vean sepan que es la morfina. Se acuerdan del alopurinol? El alopurinol es un análogo de la adenina, donde está el grupo amino va un OH entonces es un antimetabolito, el no es un metabolito natural entonces se denomina antimetabolito, eso lo vamos a ver más adelante. También la guanina como base nitrogenada y también timina, citocina, uracilo entonces lo que nos hace falta es la ribosa, el azúcar, 3 grupos fosfato y se incorpora en el ADN o sea que ya per se si colocan un OH ya cambian la densidad electrónica, el numero de electrones que entran al anillo, la resonancia es modificada y tal vez las proteínas que hacen que se alcance una adenosina se va a llamar adenosin- que necesitamos la ribosa, ribosil-transferasa, que la transfiere, esta proteína cuando vea al alopurinol se va a entretener mas con el alopurinol que con la adenina normal y va a transferir alopurinol con ribosa, entonces se debería llamar alopurinol-ribosil-transferasa en ese momento y va a generar este metabolito que incorporado al ADN le cambia la estructura al ADN y no se puede compactar y esa célula no se va a poder replicar etc, etc. Esta la adenosina con su ribosa la enzima que une la adenosina con la ribosa es la que puede ser inhibida en el caso que ellos hagamos análogos de la adenosina un OH, un cloro, un bromo, van a cambiar a esta adenosina y va a hacer otro compuesto y el sustrato natural se va a entretener con el. Vamos a ir hablando un poco de… la idea es que ustedes puedan de alguna manera al final de este semestre, ya con seguridad en el otro semestre sepan que grupos funcionales deben ir para mantener la actividad antiviral, entonces si ustedes colocan un cloro porque, porque colocamos un bromo, tenemos efecto +R –R +I –I o sea estamos induciendo electrones, aumentando el efecto resonantico o disminuyéndolo, como afecta las fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrogeno, etc, etc y algunas maneras de tratar de predecir cuál va a ser su actividad biológica, siempre a groso modo, no va a ser tan preciso pero si poder hacer esto de alguna manera. En el caso de este antiviral es ribavirina, como ven la base nitrogenada puede cambiar casi en su totalidad en otro anillo y mantiene esta actividad antiviral, en tanto el aciclovir con una guanina pero el azúcar es abierto y se mantiene la actividad biológica. Relacionando estructuras con actividad biológica, de esta forma las van a poder memorizar

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