Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009




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ESTUDIO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS DE INTERÉS EN EL DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO DEL SÍNDROME CORONARIO AGUDO.

Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid - España, 2009.

http://eprints.ucm.es/10752/1/T31857.pdf
INTRODUCCION

1. Cardiopatía isquémica

La isquemia cardíaca se define como la situación en la que el corazón recibe un aporte sanguíneo inadecuado para mantener sus funciones esenciales, con la consecuente carencia de oxígeno. Los tejidos biológicos necesitan obtener energía para sobrevivir a partir del metabolismo de moléculas que posee el propio órgano como reserva, o de moléculas que llegan a las células por la circulación sanguínea, donde el oxígeno juega un papel importante. En el caso del tejido miocárdico, la función es estrictamente dependiente de la irrigación sanguínea dado que, en su carácter de órgano altamente aerobio, el corazón posee una escasa reserva energética en caso de deficiente aporte sanguíneo.
1.1 Causas de cardiopatía isquémica

Existen numerosas causas de isquemia miocárdica, pero indudablemente la más frecuente es la ateroesclerosis coronaria. Esta patología representa un proceso prolongado, caracterizado por el estrechamiento progresivo de las arterias que irrigan el corazón como resultado del depósito en la pared arterial de lípidos y materiales asociados, con una disminución del lumen hasta llegar a un punto en el que el aporte sanguíneo es insuficiente.

Otra causa de gran importancia es el vasoespasmo coronario, una condición patológica en la que la pared arterial coronaria responde de forma hipersensible a los estímulos vasoconstrictores normales, ya sean emocionales, nerviosos u hormonales, teniendo como efecto una constricción anormal y prolongada de la pared arterial, con una consecuente isquemia tisular. Si este espasmo se relaja, puede no observarse signos de lesión, pero si el espasmo es prolongado, puede traer como consecuencia un infarto de miocardio y la muerte del paciente.

Causas menos comunes de isquemia miocárdica incluyen la inflamación de las arterias coronarias con trombosis (coágulos sanguíneos), la anemia severa y la hipotensión importante.

En cualquiera de las causas anteriores, los efectos que la oclusión arterial tiene sobre el miocardio son consecuencia de la interrupción del flujo sanguíneo, lo que provoca una compleja secuencia de mecanismos tanto metabólicos como estructurales.
1.2 Formación de la lesión miocárdica

Inicialmente, el estrechamiento (en forma de placas ateroscleróticas) de las arterias coronarias puede ser lo suficientemente grave como para ocasionar una angina estable cuando hay esfuerzo o estrés. Sin embargo, este estrechamiento en algunas ocasiones puede ser asintomático. Por razones que aún no se conocen bien, las placas alcanzan un punto en el que se rompen. Bajo estas circunstancias se puede formar un tapón compuesto por plaquetas y coágulos sanguíneos haciendo que un vaso sanguíneo ya estrecho se vuelva más susceptible de bloquearse por completo. Esta situación inestable puede progresar a una oclusión completa del vaso, con infarto del músculo cardíaco (ataque cardíaco).
1.3 Efectos metabólicos en la isquemia

La oclusión repentina de una arteria coronaria implica que las células miocárdicas solamente dispongan de algunos segundos de metabolismo aerobio, en los que utilizan el aporte de oxígeno que resta de la microvasculatura. Una vez que se utiliza este oxígeno, la fosforilación oxidativa no puede continuar, dado que no existen moléculas de oxígeno receptoras para llevar a cabo la transferencia de electrones.

Como mecanismo compensatorio, para mantener el nivel de energía, se incrementa la incorporación de glucosa a nivel miocárdico y se activa la glucógenolisis. En este caso, el metabolismo miocárdico utiliza la glucosa o el glucógeno por medio del ciclo anaerobio de Embden-Meyerhof (glucólisis) con producción de ATP, molécula de reserva energética, en lugar de utilizar el ciclo aerobio de Krebs. El producto final del metabolismo anaerobio de la glucosa, el piruvato, es reducido a lactato produciendo un reciclaje de NADH para que el ciclo de Embden-Meyerhof pueda seguir funcionando. El acúmulo intracelular de lactato produce una acidosis intracelular, siendo uno de los signos más precoces y dramáticos; esto afecta negativamente a la enzima fosfofructoquinasa (EC 2.7.1.56), responsable de la formación de fructosa 1,6-bifosfato en el proceso de glucólisis. Por lo tanto, incluso la glucólisis puede ser ineficaz en condiciones de isquemia. Los ácidos grasos libres representan otra fuente de sustrato, pero en condiciones de isquemia no pueden ser oxidados y se acumulan en el interior de las células miocárdicas.

Todos estos efectos metabólicos se relacionan con cambios estructurales en la célula isquémica, produciendo lesión en mayor o menor grado.
1.4 Efectos estructurales de la isquemia

Después de un episodio isquémico, el tejido miocárdico puede recuperarse si se restaura el flujo sanguíneo en un intervalo de 15 a 20 minutos y, puesto que no se ha detectado ninguna lesión estructural, es posible pensar que las células son capaces de mantener su integridad hasta dicho límite. Transcurrido este tiempo se ha consumido todo el glucógeno celular, apareciendo alteraciones estructurales de gran importancia, tales como que las miofibrillas sufren un estiramiento excesivo y el sarcolema desarrolla áreas de separación.

También es evidente la presencia de lesiones en la membrana celular. Si se produce una reducción significativa de los compuestos de alta energía, necesarios para mantener el equilibrio iónico de la membrana, las células acumulan sodio y pierden potasio; como consecuencia, se produce una entrada excesiva de iones cloruro que se acompaña de hinchazón celular, llegando finalmente a la lisis y muerte de la célula. Si el episodio isquémico es eliminado en este momento y el tejido miocárdico recupera su irrigación sanguínea, se desarrolla un proceso de contractura.
2. Definiciones y diagnóstico bioquímico del síndrome coronario agudo
- Definiciones de angina estable, angina inestable e infarto

Se define angina como la situación clínica en la que se produce un dolor en el pecho causado por flujo sanguíneo insuficiente al músculo cardíaco. El dolor generalmente comienza de forma lenta y empeora durante unos minutos antes de desaparecer.

El angor o angina estable, se desencadena en condiciones de esfuerzo físico, emociones, durante la digestión o por acción del frío y se alivia con el reposo y la acción de vasodilatadores coronarios (nitroglicerina, solinitrina). La causa más común es la arteriopatía coronaria. Otras causas menos comunes de angina son espasmo de la arteria coronaria, enfermedades de las válvulas cardíacas, insuficiencia cardíaca, ritmos cardíacos anormales o anemia.

El angor o angina inestable describe un síndrome que es intermedio entre la angina estable y el infarto de miocardio: un patrón en aceleración o "crescendo" de dolor torácico que dura más que la angina estable, se presenta con menos esfuerzo o en reposo o responde menos a los medicamentos. Los mecanismos por los cuales se presenta una angina inestable son:

- Formación de un trombo no oclusivo (a menudo plaquetario) sobre una placa aterosclerótica fisurada.

- Obstrucción dinámica, bien por espasmo de la arteria coronaria epicárdica (angina variante de Prinzmetal), bien por vasoconstricción anormal de la microcirculación coronaria, como en la angina microvascular.

- Estrechamiento luminal orgánico grave, tal como ocurre en la reestenosis.

- Inflamación arterial que favorece la trombosis.

- Aumento de la necesidad de oxígeno por el miocardio, debido a situaciones tales como la taquicardia.
Se define infarto (del latín: “infartus”, relleno), al proceso patológico en el que una porción del parénquima es privada súbitamente de circulación sanguínea por obstrucción de vasos arteriales y al conjunto de fenómenos (desde isquemia hasta necrosis) consecutivos a esta obstrucción.

Por tanto, se podría decir que un episodio de angor inestable es un microinfarto agudo de miocardio, que ocasiona lesión celular menor del propio miocardio. Un microinfarto (daño miocárdico menor) puede derivar a un infarto agudo de miocardio (lesión miocárdica mayor).

La angina inestable y el infarto de miocardio se consideran síndromes coronarios agudos; mientras que la angina estable es una condición crónica.
La OMS (1979) ha definido el infarto, en relación al cumplimiento de dos de los tres criterios que se exponen a continuación:

- Cuadro clínico característico. Criterio clínico de dolor torácico, característico de isquemia miocárdica. Dolor de tipo opresivo que, generalmente, aparece con la realización de esfuerzo físico o con el frío. Puede irradiarse hacia el brazo izquierdo, sin olvidar otras localizaciones como pueden ser el cuello o las mandíbulas. Por regla general, se acompaña de sintomatología con malestar general, sudoración profusa, sensación nauseosa e incluso vómitos y sensación de disnea.

- Alteraciones en el registro electrocardiográfico. Durante el estadio inicial, la obstrucción completa de la arteria productora del infarto provoca una elevación del segmento ST. La mayoría de los pacientes que presentan esta elevación, manifiestan luego ondas Q de necrosis pronunciadas en el electrocardiograma (ECG) y terminan por ser diagnosticados de infarto de miocardio con persistencia de la onda Q. Cuando el trombo no provoca una oclusión completa, cuando la obstrucción es transitoria o cuando la circulación colateral es abundante, no se aprecia elevación alguna del segmento ST (figura 1).

Figura 1. Electrocardiograma (elevación del segmento ST en la parte superior e inferior y presencia de onda Q en el centro).




- Criterios de pruebas bioquímicas. Un porcentaje de pacientes presentan signos y síntomas atípicos y trazados electrocardiográficos muy poco sugerentes de isquemia miocárdica, sobre todo, si se tiene en cuenta el tiempo de evolución de los síntomas hasta su valoración médica. El uso de pruebas bioquímicas, como marcadores de necrosis miocárdica, se convierte en una utilidad diagnóstica muy importante. La determinación de estos marcadores y su evolución en el tiempo, junto con los síntomas clínicos del paciente, presentan la mayor eficacia diagnóstica en el SCA.
3. Marcadores bioquímicos

Una vez que se ha producido la lesión de la membrana, la velocidad de aparición de moléculas intracelulares en circulación depende sobre todo del flujo sanguíneo; por lo tanto, un área de miocardio lesionado con una perfusión sanguínea deficiente, libera estas moléculas mucho más lentamente que las áreas en las que la recirculación es más adecuada.

La zona subendocárdica del ventrículo izquierdo posee una menor irrigación sanguínea y, por lo tanto, las células alcanzan la muerte más rápidamente en esa región en caso de infarto de miocardio. Sin embargo, dado que el flujo sanguíneo de las arterias colaterales es reducido, se retarda la liberación de contenido intracelular a circulación general. Estas diferencias del flujo colateral, probablemente, contribuyen a reducir la correlación entre la cantidad de tejido miocárdico perdido y la destrucción miocárdica estimada a partir de las moléculas liberadas.

Otro factor que afecta la liberación del contenido intracelular es el tamaño molecular de sus componentes; así, la enzima CK, con un peso molecular de 80.000 daltons, es liberada antes que la enzima AST, que posee un peso molecular de 93.000 daltons y ésta, a su vez, es liberada antes que la enzima LD, con un peso molecular de 140.000 daltons.

Desde el punto de vista diagnóstico en el SCA, de las moléculas liberadas, las de mayor interés son las proteínas tanto enzimáticas como no enzimáticas. Esto se debe a que son moléculas intracelulares, identificadas y que suelen ser fácilmente medibles en el laboratorio.

Existen numerosos datos clínicos y experimentales que indican que, si estas moléculas no son liberadas a la circulación, podría afirmarse que las células han sobrevivido a la lesión isquémica por lo que puede considerarse como reversible.

El uso de biomarcadores cardíacos en el diagnóstico y seguimiento del SCA puede ayudar a facilitar un buen juicio clínico. Los test clínicos de laboratorio se focalizan en dos puntos fundamentales:

1) Para estudiar (y revertir potencialmente) las causas.

2) Estimar la gravedad y riesgo de progresión de la enfermedad.

Para disminuir la demora en establecer el diagnóstico, es preciso contar con técnicas de diagnóstico rápidas y específicas, que delimiten qué grupos de pacientes se van a someter a los posibles beneficios de tratamientos agresivos, no exentos de efectos secundarios.

Las pruebas bioquímicas relacionadas entre sí y con la sospecha clínica y electrocardiográfica, logran un alto grado de especificidad diagnóstica (entendiendo como tal el porcentaje de población con diagnóstico distinto al SCA entre los individuos que realmente no tienen SCA), así como un elevado valor predictivo positivo (proporción de pacientes con SCA y cuyo resultado es positivo para dicho proceso).

En estas patologías la sensibilidad diagnóstica (porcentaje de la población con la prueba positiva entre los individuos con SCA) no tiene tanto valor como la especificidad debido a que interesa asegurarse el menor número de resultados falsos negativos (prueba negativa en un paciente con SCA).
Cada una de las magnitudes bioquímicas tiene sus características que la hacen útil en un momento determinado del proceso de diagnóstico y, por tanto, los laboratorios han de dar respuesta a unas cuestiones de importancia con respecto a estos parámetros bioquímicos:

- Qué pruebas bioquímicas se deben solicitar.

- En qué momento del proceso de diagnóstico se han de pedir.

- A lo largo del proceso de diagnóstico, cuál debe ser la frecuencia de petición.

- Cuáles son los distintos criterios de interpretación clínica de estos datos de laboratorio.
A continuación se describen las principales moléculas estudiadas a lo largo de los últimos años, que se liberan a circulación sanguínea tras un SCA:

3.1 Proteínas enzimáticas

De las enzimas liberadas después de una lesión isquémica irreversible, la mayoría son enzimas solubles o citoplasmáticas y, en menor cantidad, son mitocondriales.
- Aspartato aminotransferasa (AST, AAT, SGOT, L-aspartato: 2-oxoglutarato aminotransferasa, EC 2.6.1.1)

Cada molécula de AST consta de dos unidades de la misma cadena polipeptídica. Los pesos moleculares de estos dímeros son 93.000 daltons para la enzima soluble y 90.400 daltons para la enzima mitocondrial.

Cataliza la transferencia reversible de un grupo α-amino de un aminoácido específico (L-glutamato o L-aspartato) a un cetoácido específico (2-oxoglutarato u oxaloacetato). Es bastante inespecífica para el par oxoglutarato/glutamato, mostrando una relativa inespecificidad para el segundo sustrato que preferentemente es aspartato/oxaloacetato pero puede ser también cualquier otro par aminoácido/oxoácido. Aunque a pH fisiológico la reacción es energéticamente favorable hacia la formación de aspartato y α-cetoglutarato, in vivo, la reacción transcurre en sentido contrario proveyendo al organismo de una fuente de nitrógeno para el ciclo de la urea.

AST

L- aspartato +alfa-cetoglutarato L-glutamato + oxalacetato
GlDH
NH4+ + alfa-cetoglutarato
El hígado, corazón, músculo esquelético y riñón tienen actividades similares de AST; por ello, la liberación de la enzima no es órgano-específica.

Durante mucho tiempo su determinación ha resultado útil en el diagnóstico del SCA, por su alta presencia en músculo cardíaco y por su corta vida media, aproximadamente 20 horas, pero debido a su gran inespecificidad cada vez se usa menos.
- Lactato deshidrogenasa (LD, LDH, (S)-lactato-NAD+ óxidoreductasa, EC 1.1.1.27)

La enzima LD posee un peso molecular de aproximadamente 140.000 daltons y es un tetrámero compuesto por subunidades de peso molecular 35.000 daltons cada una. Las subunidades consisten en dos formas, H (“Heart”, corazón) y M (“Muscle”, músculo), las cuales se encuentran polimerizadas para formar las cinco isoenzimas de LD.

Cataliza una reacción redox reversible, en la que el piruvato es reducido a lactato gracias a la oxidación de NADH a NAD+. El equilibrio de la reacción es dependiente del pH; con pH alcalino se favorece la conversión de lactato a piruvato y el pH neutro favorece la reacción inversa.
pH neutro

Piruvato + H+ + NADH LDH L-lactato + NAD+

pH alcalino
La isoenzima principal del corazón (HHHH), ejerce una actividad máxima en presencia de concentraciones reducidas de piruvato y es inhibida por un exceso de éste. Por el contrario, la principal isoenzima del músculo (MMMM) exhibe una actividad máxima con altas concentraciones de piruvato y, un exceso de éste, produce menor grado de inhibición. Esto se debe a que el corazón metaboliza ácidos grasos e hidratos de carbono a una velocidad constante con una oxidación completa del piruvato a través del ciclo de Krebs. Por el contrario, el músculo, debe operar a las bruscas demandas energéticas durante el ejercicio con grandes incrementos de los niveles tisulares de piruvato y lactato causados por el metabolismo anaerobio.

La enzima LD se encuentra en el citosol de todas las células humanas y, por lo tanto, tendría muy poco valor de especificidad diagnóstica si no fuese por la presencia de isoenzimas, que poseen actividades diferentes en los distintos tejidos. El corazón y los eritrocitos contienen principalmente LD1 y LD2, mientras que el músculo esquelético y el hígado contienen LD3 y, en menor grado, LD4 y LD5. El suero normal contiene principalmente LD2, con una menor cantidad de LD1 y de las otras isoenzimas. Si las enzimas provienen del tejido cardíaco es posible, a menudo, observar una modificación sérica del cociente LD1/LD2.

Por otro lado, la vida media de LD depende de la isoenzima considerada; la isoenzima 1

(HHHH) exhibe una vida media de aproximadamente 100 horas, pero la isoenzima 5 (MMMM) posee una vida media de sólo 10 horas. La importancia de este fenómeno es evidente en la discusión del mecanismo de liberación de enzimas durante el SCA. Por ello, su determinación ha sido utilizada durante mucho tiempo, aunque actualmente existen marcadores más específicos.
- Creatín quinasa (CK, CPK, adenosina trifosfato-creatín-N-fosfotransferasa, creatín
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