Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009




descargar 131.7 Kb.
títuloTesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009
página2/5
fecha de publicación11.08.2016
tamaño131.7 Kb.
tipoTesis
med.se-todo.com > Química > Tesis
1   2   3   4   5

fosforiltransferasa, EC 2.7.3.2)

La molécula de CK es un dímero compuesto por dos subunidades, no idénticas: M y B.

Cada una tiene un peso molecular de 40000 daltons. Estas subunidades M y B, son el producto de dos genes estructurales distintos, y puesto que la forma activa de la enzima es un dímero, solamente pueden existir tres pares distintos de subunidades: BB o CK1 (“Brain”), MB o CK2 y

MM o CK3 (“Muscle”). Las tres isoenzimas se encuentran en el citosol celular o asociadas con estructuras miofibrilares.

Cataliza la fosforilación reversible de la creatina por el adenosín-trifosfato (ATP). El principal componente fosforilado del músculo esquelético y cardíaco es el fosfato de creatina, que está, aproximadamente, unas 8 veces en exceso sobre el ATP. Cuando el músculo se contrae, el ATP se consume y la enzima cataliza la refosforilación del ADP para formar ATP, usando fosfato de creatina como reservorio de la fosforilación. Esto ocurre en situaciones con un incremento de trabajo cardíaco, como en la hipoxia, hipertrofia cardíaca o insuficiencia cardíaca.

pH = 9

Creatina + ATP CK Fosfocreatina + ADP + H+

pH = 6,8
En el tejido fetal predomina CK-BB y, con el transcurso del tiempo, esta isoenzima es reemplazada por MB y luego por MM hasta que, finalmente, la isoenzima significativa es MM.

CK-MM, predomina en el músculo esquelético y cardíaco. CK-MB, está presente en el músculo cardíaco (de 25 a 46% de la actividad de CK total) y también, en menor grado, en el músculo esquelético (< 5%) y otros tejidos.

En el suero normal, al menos un 95% es del tipo MM, y este fenómeno probablemente sea el resultado de la liberación desde el músculo esquelético, en particular durante la actividad física.

La actividad de CK se encuentra elevada en necrosis o atrofia aguda del músculo estriado, enfermedades del corazón, hipertermia maligna, últimas semanas de embarazo, hipotiroidismo y, ligeramente, en inyecciones intramusculares y espasmos musculares. Aunque no es específica del corazón, se utiliza en el diagnóstico del SCA, sobre todo, en el caso de CKMB.
- Mieloperoxidasa (lactoperoxidasa, MPO, donante: hidrógeno-peróxido óxidoreductasa,

EC 1.11.1.7)

Es una hemoproteína de 140000 daltons, formada por una cadena pesada y una ligera. Su función es la conversión de cloruro y peróxido de hidrógeno a hipoclorito. Se almacena en los gránulos azurófilos de los polimorfonucleares neutrófilos y en los macrófagos. Se libera en el líquido extracelular y en la circulación general durante un proceso inflamatorio y está implicada en la oxidación de lípidos.

El estrés oxidativo y la inflamación, juegan un papel importante en la desestabilización de la placa aterocoronaria. La infiltración de los macrófagos y los neutrófilos en esta placa ateroesclerótica, participa en la transformación de una placa estable en la arteria coronaria a una lesión inestable con una fina capa fibrosa. Estas células secretan a la matriz metaloproteinasas (MMPs) y mieloperoxidasa metal-independiente, las cuales degradan la capa de colágeno, que protege la placa de ateroma, transformándola en una fina capa fibrosa que es vulnerable a la erosión o ruptura, dando lugar al SCA.

Los aumentos de mieloperoxidasa no parecen ser específicos de enfermedad cardíaca ya que, la activación de neutrófilos y macrófagos, puede ocurrir en algunos procesos infecciosos, inflamatorios o de enfermedad infiltrativa.
- Isoenzima BB de la glucógeno fosforilasa (amilofosforilasa, EC 2.4.1.1)

La glucógeno fosforilasa es una enzima dimérica (masa molecular de un monómero, 97000 daltons), compuesto por subunidades idénticas (homodímeros).

Se encuentran tres isoenzimas en los tejidos humanos: GPLL (hígado), GPMM (músculo) y GPBB (cerebro). Estas isoenzimas están codificadas por genes diferentes y difieren tanto en estructura como en función, reflejando diferencias en el metabolismo tisular. Tanto la isoenzima BB como la MM se encuentran en el corazón humano, pero la isoenzima BB es predominante. El músculo esquelético, por el contrario, contiene sólo GPMM. La GPLL es la isoenzima predominante en hígado humano y otros tejidos excepto corazón, músculo esquelético y cerebro.

La enzima GPBB cataliza el primer paso de la glucógenolisis, en el que el glucógeno pasa a glucosa-1-fosfato por fosforolisis en presencia de fosfato inorgánico (cofactor fosfato de piridoxal) y, a través de la movilización del glucógeno, está especialmente asociada con la provisión de un suplemento urgente de glucosa durante períodos de hipoxia e hipoglucemia. Esto sucede, por ejemplo, en el caso del daño miocárdico.

En la mayoría de pacientes con SCA, GPBB aumenta entre 2 y 4 horas tras el inicio del dolor torácico y tiene su máximo entre las 6 y las 20 horas; vuelve a valores normales en 1-2 días y todo ello ha hecho cuestionar su validez como indicador de daño miocárdico irreversible.
- Las MMPs (metaloproteinasas, EC3.4.24)

Son una clase de 24 endopeptidasas, reguladores fisiológicos de la matriz extracelular, que se encuentran en la mayoría de los tejidos. La producción de estas sustancias está regulada en la transcripción por ciertos precursores y por la interacción con factores de crecimiento; además, tienen inhibidores endógenos específicos conocidos como inhibidores titulares de metaloproteinasas (TIMPs). En el corazón, estas sustancias participan en la inestabilidad de la placa, en la remodelación vascular y ventricular tras enfermedad cardíaca.

De estas endopeptidasas destaca la MMP-9 (metaloproteinasa 9, EC 3.4.24.35), proteinasa dependiente de zinc y que se conoce como gelatinasa B. Las gelatinasas tienen 3 repeticiones del dominio de unión de fibronectina que le unirá a gelatina, colágeno y laminina.

En el tejido vascular, la MMP-9 y otras MMPs están localizadas en los bordes de las placas ateroescleróticas. En tejido cardíaco, la MMP-9 es parcialmente responsable de la degradación de factores de crecimiento después de daño cardíaco.

Parece claro que, tras una elevación aguda, la disminución de producción de MMP es parte esencial de la reparación después de daño cardíaco agudo por lo que es estudiada como marcador de SCA.
3.2) Proteínas no enzimáticas

Tras la desintegración de la membrana celular, se liberan otros componentes citoplasmáticos como pueden ser proteínas no enzimáticas. De ellas la mioglobina, las troponinas, la proteína C reactiva y el NT-proBNP son las más estudiadas en el síndrome coronario agudo.
- Mioglobina

Es una proteína globular, relativamente pequeña ya que posee un peso molecular de 17000 daltons, integrada por una sola cadena polipeptídica de 153 aminoácidos y un grupo prostético hemo, idéntico al de la hemoglobina, que contiene hierro.

Posee la capacidad de funcionar como reservorio intracelular de oxígeno, si bien la cantidad real de oxígeno almacenable alcanza solamente para algunos latidos cardíacos. Normalmente, alrededor del 70 % del oxígeno que llega al corazón es extraído para su utilización y la mioglobina es la molécula encargada de almacenar este oxígeno extraído.

La curva de disociación del oxígeno correspondiente a la mioglobina, es diferente de la curva de disociación de la hemoglobina. La mioglobina se une con mayor facilidad y se disocia con mayor dificultad y, por lo tanto, facilita la entrada de oxígeno en la célula, siendo esencial para el mantenimiento de la función cardíaca.

Saturación

1,0

0,5

0,0

20 40 Presión de O2 (mm Hg)

Se encuentra en células del músculo esquelético y cardíaco. La mioglobina del músculo esquelético y la del cardíaco son inmunológicamente idénticas y no pueden ser distinguidas por métodos inmunológicos. Se libera como resultado de daño celular y puede aparecer, posteriormente, en orina debido a su masa molecular relativamente pequeña. Debido a su liberación en las primeras horas tras un SCA y a su alta concentración en músculo cardíaco, es un marcador muy utilizado desde hace años y hasta la actualidad en el SCA. No obstante, existe controversia al no ser cardioespecífico.
- Troponina

Complejo proteínico regulador de la función contráctil del músculo estriado. Consta de 3 polipéptidos distintos: Troponina C, que fija el calcio; Troponina T, que liga el complejo troponina a la tropomiosina; y Troponina I, que es la subunidad inhibidora del complejo troponina-tropomiosina.

Este complejo sirve para regular la interacción calcio-dependiente de actina y miosina, por eso juega un papel integral en la contracción muscular. Cada una de las tres subunidades, que conforman la troponina, existe en 3 isoformas diferentes que son específicas del tipo de fibra muscular del que proceden (esquelético lento, rápido y cardíaco).



La troponina C es el componente sensor del Ca2+ y tiene dominios de alta y baja afinidad por este catión. En el músculo en reposo, los sitios de alta afinidad son ocupados por el Ca2+ mientras que los de baja afinidad están vacíos. Cuando el calcio es liberado del retículo sarcoplásmico, tras el estímulo nervioso provocado en la contracción, ocupa los sitios de baja afinidad produciéndose un cambio de conformación que es transmitido a los otros componentes del complejo troponina y luego a la tropomiosina.

Parece ser que la troponina T controla la posición de la tropomiosina en el filamento delgado entre la actina y la cabeza S1 de la miosina. La tropomiosina interacciona con las cabezas S1 de la miosina cuando el músculo esquelético es activado por impulsos nerviosos.

La Troponina I, como se ha dicho anteriormente, existe en tres formas moleculares distintas (isoformas) encontradas en fibras de músculo rápidas, fibras de músculo lentas y corazón (cTnI), esta última expresada tanto en aurículas como en ventrículos y siendo de mayor interés en el SCA. La cTnI tiene 30 residuos extra en el extremo amino terminal y se libera precozmente al torrente sanguíneo después de un SCA; parece persistir en plasma durante, al menos, 5 a 7 días.

La Troponina I y la Troponina T, que permanece presente en la sangre durante 10 a 14 días, pero es menos precoz y cardioespecífica que la anterior, están siendo muy usadas en la actualidad como marcadores de síndrome coronario de urgencia al ser liberadas por el tejido cardíaco.
- Proteína C Reactiva (PCR)

Es sintetizada por los hepatocitos como proteína de 115000 daltons, integrada por cinco subunidades idénticas dispuestas en un pentámero cíclico. En presencia del ión calcio, dicha proteína podría formar un complejo con el polisacárido pneumocócico C, en una reacción de floculación, viniendo de aquí su nombre.

Una variedad de estímulos incluyendo la infección, el trauma importante, la cirugía y condiciones inflamatorias crónicas, puede dar lugar a una mayor producción de PCR.

Después de un estímulo, las concentraciones en plasma aumentan hasta duplicarse en 5-8 horas. Como proteína reactante de fase aguda que es, puede aumentar en 100 a 1000 veces su valor inicial en procesos inflamatorios e infecciosos.

El mecanismo implicado, en la elevación de la proteína C reactiva (PCR), en el síndrome coronario agudo es motivo de controversia en la actualidad. Teóricamente, el origen de la actividad inflamatoria podría residir tanto en la placa de ateroma complicada, como en el foco de necrosis miocárdica. La PCR ultrasensible (rangos de medida de concentración muy bajos), se está empezando a usar como marcador bioquímico de la inflamación en las lesiones de las arterias coronarias, en prevención primaria y secundaria.
- Péptido natriurético tipo B (BNP) y segmento NT-proBNP

Los péptidos natriuréticos contienen en su estructura un anillo de 17 aminoácidos, 11 de los cuales son idénticos entre los distintos péptidos. Esta estructura de anillo es esencial para su unión al receptor (ligado a la guanilato ciclasa).



Estructura de BNP y NT-proBNP.
El sistema de péptidos natriuréticos tiene como función oponerse a los efectos negativos del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA), promoviendo la pérdida de sodio y de agua con la consiguiente reducción del volumen de fluidos corporales. Estas acciones también conducen a la vasodilatación y a una reducción en la presión arterial a nivel renal.

El péptido BNP y el fragmento N-terminal de su propéptido (NT-proBNP) son liberados de los miocitos cardíacos en respuesta a incrementos de presión sanguínea en la pared ventricular. Incrementos tanto del diámetro de la cámara ventricular, como de la presión dentro del ventrículo izquierdo durante la remodelación tras un infarto transmural, o como consecuencia de un daño isquémico primario, puede contribuir a la elevación de los péptidos natriuréticos observado en pacientes con SCA.
- sCD40L (ligando soluble de CD40; CD: cluster determinant o antígeno de superficie de diferenciación leucocitaria)

CD40 es una proteína integral de membrana de 40000 a 45000 daltons que contiene 4 dominios extracelulares ricos en cisteína de 45 aminoácidos cada uno, propios de la familia del

TNF-R (receptor del factor de necrosis tumoral). Su expresión es ubicua, hallándose en todas las células presentadoras de antígenos (células B, células dendríticas, monocitos/macrófagos), células T, epitelio tímico, endotelio vascular, queratinocitos y fibroblastos. También, se ha encontrado en varios tipos de carcinomas como el de ovario, nasofaringe, hígado, vejiga y mama. El fragmento citoplasmático del CD40 se asocia a segundos mensajeros de la familia TRAF (factor asociado al receptor del TNF). Dicha asociación modula la actividad de quinasas y fosfatasas que afectan el ciclo celular.

CD40L (CD154, gp39) es una proteína, de 32000 a 39000 daltons, que se expresa predominantemente en linfocitos T CD4 activados, pero también se ha descrito en células T CD8, eosinófilos, mastocitos, basófilos, células asesinas naturales y células dendríticas.

Desde el punto de vista estructural, en la membrana se produce una asociación en la que CD40L forma un trímero y CD40 se une a dicho trímero en la interfase entre dos monómeros. Las interacciones CD40/CD40L son claves en la regulación de numerosos procesos de activación del sistema inmune. La molécula CD40, está presente en circulación sanguínea de forma soluble (sCD40), deriva de la activación de plaquetas y tiene actividad biológica que puede activar una reacción inflamatoria en las células del endotelio vascular, secreción de citokinas y quimiokinas.

Se han demostrado aumentos en la concentración de sCD40L (ligando soluble de

CD40) en desórdenes inflamatorios como son las enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria ósea, así como en hipercolesterolemia y diabetes.

En el contexto de un SCA, el CD40L ligado a la membrana y el sCD40L (soluble) interaccionan con la molécula de receptor de CD40 provocando la liberación de la matriz de MMPs con la subsiguiente desestabilización de la placa. La liberación de factores tisulares activa a las plaquetas, las cuales producen más sCD40L y se perpetúa la inflamación y la actividad protrombínica en la vasculatura.

Se han observado aumentos de sCD40L en pacientes con IAM, angina inestable y a consecuencia de intervenciones coronarias percutáneas, así como en mujeres aparentemente sanas que desarrollaron IAM o muerte cardiovascular.
- Proteína A plasmática asociada a embarazo (PAPP-A)

Es una glicoproteína sintetizada por el sincitiotrofoblasto, con un peso molecular elevado (200000 daltons), que ha sido descrita como factor de crecimiento similar a insulina (IGF).

Potencialmente es una molécula proateroesclerótica, a través de su acción desintegradora de la capa protectora de la placa de ateroma. La PAPP-A, en situaciones fisiológicas normales, se encuentra en los fibroblastos humanos y se libera, durante la ruptura de la placa aterosclerótica, como un homodímero activo, desacomplejado de su inhibidor proMBP (proforma de la proteína básica mayor eosinofílica). La PAPP-A ha sido evaluada como marcador de riesgo cardiovascular en individuos hiperlipidémicos asintomáticos, mostrando una correlación con la degradación de las placas ateroscleróticas carotídeas.

En el embarazo, la PAPP-A circula en un complejo heterotetramérico, consistente en dos subunidades de PAPP-A unidas, covalentemente, con 2 subunidades de la proforma de la proteína básica mayor eosinofílica (proMBP) que es su inhibidor endógeno. Se cree que, la PAPP-A circulante en un SCA, es una forma distinta de la PAPP-A encontrada en el suero de embarazadas.
1   2   3   4   5

similar:

Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009 iconTesis doctoral laureada en la universidad complutense de madrid

Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009 iconTesis Doctoral

Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009 iconTesis doctoral 5

Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009 iconTesis doctoral

Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009 iconTesis Doctoral. Caracas: usr

Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009 iconUna tesis doctoral propone el uso de etanol y de catalizadores heterogéneos...

Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009 iconMédico Psicoanalista, Profesor de la Facultad de Psicología de la...

Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009 iconTaller introduccion a la materialidad 2 – turno tarde – garcia-garcia añO 2012

Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009 iconTesis presentadas para la comisión del mes de enero del 2009

Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009 iconTesis presentadas para la comisión del mes de febrero del 2009


Medicina



Todos los derechos reservados. Copyright © 2015
contactos
med.se-todo.com