Tesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009




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títuloTesis doctoral Aránzazu Martín García, Madrid España, 2009
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- Albúmina modificada por isquemia

La observación de que la isquemia miocárdica produce una baja capacidad de unión del cobalto con la albúmina, ha sido un desarrollo reciente de la FDA (Food and Drug Administration).

El test ACB es un ensayo cuantitativo que mide la albúmina modificada por isquemia (IMA) en suero humano. Los métodos actuales van encaminados hacia la tecnología del inmunoanálisis.

Su determinación tiene un pobre poder discriminador entre pacientes isquémicos con y sin infarto de miocardio. Un test positivo ACB, no muestra diferencias entre angina inestable y necrosis miocárdica inestable, donde los marcadores de necrosis no están todavía aumentados.

Se necesitará evidencia clínica adicional para dar soporte a este marcador. Además, se encuentran valores aumentados de albúmina modificada por isquemia en pacientes con cáncer, infecciones, enfermedad renal en estadio final, enfermedad hepática e isquemia cerebral.
- Factor de crecimiento placentario (PIGF).

Es una proteína formada por un heterodímero de 50000 daltons consistente en 149 aminoácidos, de la familia de proteínas derivadas de plaquetas, y con alta homología con el factor de crecimiento del endotelio vascular; por ello, funciona como potente quimioatrayente de monocitos (efecto inductor de quimiotaxis en el cual células del organismo dirigen sus movimientos de acuerdo a ciertas sustancias químicas) y está envuelta en la regulación del crecimiento del endotelio vascular.

Las funciones biológicas del PIGF parecen estar relacionadas con la iniciación del proceso inflamatorio, lo cual incluye el reclutamiento de macrófagos circulantes hacia la lesión ateroesclerótica y la estimulación del crecimiento en las células musculares.

La búsqueda de procesos implicados en la ateroesclerosis y la inestabilidad de placa ha llevado a descubrir que el proceso inflamatorio es fundamental; el PIGF parece que sí es estable en circulación y, por ello, debe ser considerado un fuerte candidato como biomarcador de inestabilidad de placa, isquemia miocárdica y prognosis de pacientes con SCA.
- Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2)

Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) son una población de partículas heterogéneas, respecto al tamaño, densidad y composición química. Estas diferencias han partido del reconocimiento de 2 fenotipos distintos: fenotipo A, que se asocia con partículas de LDL grandes y livianas; y fenotipo B, en las cuales predominan partículas de LDL pequeñas y densas (sdLDL). Varios estudios han mostrado que las partículas sdLDL son más aterogénicas que las partículas de LDL grandes y livianas.

El factor activador de plaquetas (PAF), también conocido como acetilhidrolasa o fosfolipasa A2 (PLA2), independiente de Ca2+, degrada y oxida fosfolípidos, catalizando la hidrólisis de la unión éster. La PAF-acetilhidrolasa en plasma está acomplejada con las lipoproteínas, sobre todo sdLDL; por ello se la conoce como fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2).

Datos recientes de estudios en la población caucasiana indican una asociación positiva entre la masa o actividad de Lp-PLA2 en plasma y el riesgo de incidente ateroesclerótico.

3.3) Otras moléculas. Tras el daño de la membrana citoplasmática se liberan otros componentes del citosol que pueden tener valor como marcadores del SCA.
- Colina

La Fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina son los principales fosfolípidos de las membranas celulares. Cuando éstos se degradan en isquemia, por acción de las fosfolipasas, se libera colina a la circulación sanguínea.

Varios estudios experimentales apoyan el concepto de que la activación de la fosfolipasa D es el evento clave en varios procesos fundamentales de la desestabilización de la placa coronaria: estimulación de macrófagos por oxidación de LDL, secreción de MMPs, activación de plaquetas por colágeno y trombina, y promoción de la unión de fibrinógeno al receptor de la glicoproteína IIb/IIIa.

La colina en sangre total podría ser un predictor significativo de morbilidad cardíaca, cuando se mide en la primera muestra de sangre obtenida en la llegada a urgencias del paciente, ya que su pico de liberación es a las pocas horas del proceso agudo.
3.4) Nuevos marcadores relacionados con el SCA
- Colesterol

En el 2001 se publicaron las guías ATP III del National Cholesterol Education Program Adult, un sistema basado en la evidencia de pautas para el control del colesterol. Los ensayos confirman la ventaja de la terapia para disminuir el colesterol en pacientes de riesgo elevado y apoyan el objetivo de una concentración sérica de LDL-Colesterol (lipoproteína de baja densidad ligada al colesterol) <100 mg/dL. Por las mismas razones se recomiendan unos niveles de LDL-C < 70 mgdL cuando el riesgo es muy alto.

Los exámenes epidemiológicos han demostrado que los niveles totales de colesterol en suero están correlacionados de forma continua con el riesgo de enfermedad cardiovascular sobre una amplia gama de valores.
- Ácidos grasos libres

La mayoría de los ácidos grasos libres en suero (AGL) están unidos a la albúmina, una pequeña proporción se encuentran en forma soluble (AGL soluble). En las bases de los descubrimientos preliminares, las concentraciones de AGL solubles, más que AGL total, puede proveer una guía sensible a la patofisiología de enfermedad coronaria.

Los mecanismos que inician y mantienen aumentados las concentraciones de AGL tras isquemia no están claros. Un aumento de catecolaminas sanguíneas en asociación con isquemia, sugiere que un aumento de las concentraciones de AGL solubles resulta de un aumento de AGL liberado por la lipólisis adiposa.

Aunque la isquemia activa la oxidación lipídica en las células cardíacas, el gran incremento en suero parece atribuirse a los AGL originados de otros tejidos, como el adiposo. Los datos sugieren que en pacientes con síntomas isquémicos, la monitorización de AGL solubles plasmáticos puede ser un indicador temprano de isquemia cardíaca. Los ensayos adicionales necesitan ser evaluados para su uso potencial como biomarcador de isquemia cardíaca.
- Estudios genéticos

En la actualidad se está aplicando la genética en el estudio del SCA. Uno de los trabajos más importantes se realizó en la población de Islandia donde se identificaron las primeras variantes genéticas ligadas a la forma común del SCA. Entre otras conclusiones, se demuestra que las variantes de un gen contribuyen al riesgo de enfermedad aumentando la producción de una molécula proinflamatoria llamada leukotrieno B4 (LTB4). LTB4 contribuye a la inflamación de las placas que se acumulan en la pared interna de las arterias, aumentando la propensión de las placas a su ruptura. Éste es el acontecimiento que precede directamente la mayoría de los SCA.

Estos resultados han dado un acercamiento terapéutico, directo y potencialmente de gran alcance para prevenir el SCA: inhibir la síntesis de LTB4. Es el efecto biológico básico con el que se diseñan dos compuestos en desarrollo:

1. DG051, una molécula pequeña de primera generación desarrollada en la unidad de química en Chicago, es un inhibidor de la hidrolasa del leukotrieno A4 (LTA4H). LTA4H es la proteína codificada por uno de los genes ligado al riesgo del SCA, y está implicado directamente en la síntesis de LTB4.

2. DG031, se está reformulando actualmente para la prueba clínica de fase III, se desarrolla en Bayer AG y es un inhibidor de la proteína que activa la lipoxigenasa 5, o FLAP.

FLAP es codificada por el otro gen aislado en los trabajos de genética del SCA y regula el primer paso en el camino bioquímico de síntesis de LTB4.

También se están aplicando estos descubrimientos de la genética para optimizar el desarrollo clínico en etapas tardías. Además, se está estudiando la relación de genes como el de la beta-miosina, MYBPC3 (proteína C ligada a la cadena pesada de la miosina), troponina I y

troponina T.

- Otros biomarcadores, metabólicos e inflamatorios, como el péptido natriurético tipo C, la endotelina 1, adelina, miotrofina, urotensina II, adrenomedulina, cardiotrofina 1, urocortina, dímero D, fibrinógeno (parece estar involucrado en la patogeneidad de los fenómenos trombóticos cardiovasculares), plasminógeno (su déficit se asocia con riesgo trombótico), homocisteína y selectina P soluble, han emergido en la literatura.
Ante la gran cantidad de información sobre los marcadores bioquímicos en el diagnóstico y pronóstico del SCA, la NACB establece unas recomendaciones de uso en la práctica clínica:
- Recomendaciones de la NACB para el SCA

En la sexta conferencia sobre la estandarización en la práctica del laboratorio, patrocinada por la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB), y que se llevó a cabo el 4 de agosto de 1998, en la reunión anual de la AACC (American Association for Clinical Chemistry), en Chicago, se creó un comité de expertos para redactar las recomendaciones en el uso de marcadores bioquímicos en enfermedades cardiovasculares. A continuación se resumen las conclusiones establecidas en las recomendaciones:
- El síndrome coronario agudo es una serie continua de efectos fisiopatológicos, resultado de la ruptura de una placa aterosclerótica, con la agregación y la formación subsiguiente de trombo plaquetario que puede conducir a las presentaciones clínicas que van desde enteramente asintomático, a la angina inestable, IAM y muerte cardíaca repentina atribuible a las arritmias. Por ello existen muchos marcadores implicados en estos procesos fisiopatológicos.
- El diagnóstico de pacientes con dolor torácico en el servicio de urgencias es uno de los desafíos más difíciles al que hacen frente los médicos de hoy. Los miembros de los departamentos de urgencias, cardiología, administraciones del hospital, y los laboratorios clínicos deben trabajar conjuntamente para desarrollar un protocolo para el uso de marcadores bioquímicos en la evaluación de pacientes con SCA. Este protocolo debe aplicarse tanto en el servicio de urgencias como en otras áreas del hospital.
- Muchos hospitales tienen hoy un área dedicada al SCA dentro del servicio de urgencias. Estas áreas se han denominado como centros de dolor torácico, cuartos de emergencia del corazón, o algunos otros términos que indican que el diagnóstico eficiente de estos pacientes es un objetivo importante de estos centros. En esta área se debe establecer una pauta de práctica clínica, para la evaluación de pacientes con dolor torácico, que reducirá la variabilidad de prácticas entre médicos e instituciones mejorando, al mismo tiempo, la exactitud de las decisiones diagnósticas.
- El 50% de pacientes con SCA acuden al servicio de urgencias con evidencia de lesión aguda del miocardio en el electrocardiograma (ECG). En estos pacientes se debe considerar una intervención aguda de terapia con agentes trombolíticos o la angioplastia dentro de las 12 hs después del inicio de los síntomas. En pacientes con un ECG claramente diagnóstico (elevaciones del segmento ST, presencia de ondas Q…), se puede establecer que el paciente sufre un SCA y se puede iniciar el tratamiento inmediato sin aguardar los resultados para el marcador bioquímico. En estos casos el análisis del marcador bioquímico (por ejemplo, dos veces por día) tiene valor para la confirmación de la diagnosis, para estimar cualitativamente el tamaño del infarto y para detectar la presencia de complicaciones tales como un re-infarto.
- El marcador bioquímico ideal es el que tiene alta sensibilidad y especificidad clínica, aparece de forma precoz después del SCA para facilitar el diagnóstico, que permanece elevado durante varios días después del suceso y vuelve a concentraciones normales en poco tiempo. Se recomienda utilizar dos marcadores bioquímicos para el diagnóstico del SCA: un marcador precoz (que aumenta en sangre dentro de 6 horas después del inicio de los síntomas) y un marcador definitivo (que se eleva en sangre después de 6-9 horas, con alta sensibilidad y especificidad para lesión miocárdica y que permanece elevado varios días después del inicio).
- Para los pacientes que tienen un ECG ambiguo (sin inversión de la onda Q), los marcadores cardíacos tienen un papel esencial en el diagnóstico de SCA. En 1986, la ACEP (American College of Emergency Physicians) recomendó una pauta basada en la determinación de CK total y CK-MB en suero en el momento del ingreso, 12 y 24 hs después y, la determinación de isoenzimas de LD cuando el ingreso fuera posterior a las 24 horas del inicio del proceso agudo. El comité de la NACB cree que esta estrategia no es adecuada para resolver las necesidades de diagnóstico actuales. El estudio del SCA requiere la obtención y determinación de pruebas seriadas (a lo largo del tiempo en intervalos establecidos, por ejemplo, cada 6 horas) en sangre para los marcadores cardíacos aceptados en esta reunión.
- A diferencia de la mioglobina, CK total, CK-MB y LD, los resultados positivos para cTnT y cTnI son altamente indicativos de daño del miocardio, sin existir liberación de estas proteínas en músculo esquelético u otros tejidos.
- Se han producido mejoras importantes en la especificidad y sensibilidad analítica de nuevos marcadores cardíacos (tales como troponina cardíaca) y aumentos en la sensibilidad analítica para marcadores más antiguos tales como CK-MB. Un aumento de la sensibilidad analítica en estas pruebas, hace que aumentos pequeños en marcadores sensibles, tales como troponina cardíaca, proporcionen la información clínica adicional que no es evidente con los marcadores convencionales enzimáticos. Los nuevos marcadores se comparan a los marcadores estándares aceptados, y puede ocurrir que los resultados estén discordes el uno del otro.
- El riesgo es aditivo, es decir, cuanto más elevadas son las concentraciones de cTnT y de cTnI en sangre, más alto es el riesgo anticipado. Así, la detección de un bajo grado de lesión del miocardio es posible con el uso de una baja concentración de corte para la troponina cardíaca, tal podría ser el uso del límite superior del intervalo de referencia. Se trata de una estrategia que es menos aplicable para los marcadores no específicos tales como CK-MB.
- Bajo los criterios para el diagnóstico del IAM que son redefinidos por la OMS u otros grupos clínicos como AHA (American Heart Association), el comité de la NACB recomienda la designación de dos puntos de corte para la troponina cardíaca; un límite bajo que detecta una cantidad pequeña de lesión del miocardio pero clasifica esos pacientes como de riesgo elevado, y un límite más alto con extensión de la lesión hasta IAM.
- Los resultados obtenidos de la determinación de CK-MB en suero, entre el límite superior de normalidad y el límite de decisión para IAM se consideraban “zona gris”. Esta práctica era apropiada al no ser el origen de la CK-MB específicamente cardíaco, y había sujetos sanos que tenían en suero actividad o masa medible de CK-MB liberada por el músculo esquelético. El uso de un punto de corte bajo de CK-MB haría que muchos de estos pacientes fueran clasificados incorrectamente como de alto riesgo cardíaco. Para la cTnT y la cTnI, la zona gris no debe utilizarse porque connota incertidumbre en la interpretación clínica. Los pacientes con dolor torácico, con resultados de laboratorio para cTnT y cTnI entre el límite superior del intervalo de referencia y el límite de decisión para IAM deben ser etiquetados como pacientes con “lesión del miocardio”.
- Aunque a menudo se sabe el momento de inicio del dolor torácico para los pacientes con sospecha de SCA, algunas veces, esta información no está disponible, o es menos fiable, para pacientes con angina inestable y otras enfermedades cardíacas. Para la práctica clínica rutinaria, la obtención de sangre debe referirse al momento de presentación del síndrome agudo y, cuando sea posible, al tiempo transcurrido desde el inicio del dolor torácico.
- Otro punto importante discutido es el tiempo de respuesta (TATs) de los resultados de laboratorio. Los factores que lo afectan incluyen el retraso en la entrega de la muestra al laboratorio, los pasos preanalíticos necesarios para preparar la muestra, la duración del análisis en sí mismo, y la entrega de resultados al médico. El comité de la NACB recuerda que el tiempo para la entrega de muestras al laboratorio no está siempre bajo control del propio laboratorio; sin embargo, este personal debe trabajar de cerca con las personas implicadas para reducir el retraso al mínimo.
- El análisis de sangre para los lípidos tales como colesterol y las lipoproteínas LDL y HDL se utiliza para establecer el riesgo de enfermedad coronaria. Como tal, estos marcadores se están utilizando para el screening de individuos asintomáticos. Como los marcadores cardíacos sensibles han demostrado proporcionar información para la estratificación del riesgo, puede haber un ímpetu por utilizar estos marcadores como parte de un panel bioquímico de rutina para detectar la presencia de isquemia silenciosa, o después de una prueba de estrés por ejercicio para detectar la presencia de lesión isquémica. Actualmente, no hay datos disponibles para recomendar el uso de marcadores cardíacos, por ejemplo cTnT o cTnI, para la investigación de síndrome coronario agudo en pacientes asintomáticos. La probabilidad de detectar isquemia silenciosa o silente es extremadamente baja y no puede justificar los costes de programas de investigación.
- Muchos participantes de la conferencia creían que la medida continuada de marcadores era útil en la detección de un re-infarto, estimado en un 17% de pacientes con IAM.

Si ocurre antes de que el marcador vuelva a concentraciones normales tras el infarto original, puede que no se detecte su presencia porque los marcadores liberados del segundo acontecimiento son indistinguibles de los liberados por el acontecimiento inicial. Por ello, el uso de los marcadores cardíacos que vuelven a concentraciones iniciales en poco tiempo, puede tener una ventaja sobre el uso de los marcadores que tienen un aclaramiento lento de circulación.
- Como la troponina se mantiene aumentada muchos días después del IAM es posible que, sin una historia clínica completa, los aumentos pequeños de troponina sin aumento de actividad de CK-MB pudieran reflejar simplemente un IAM en el cual la CK-MB había vuelto a la normalidad. Debido a este hecho, se abogó por el uso de CK-MB masa como prueba disponible para este propósito. Sin embargo, el empleo de la mioglobina podría satisfacer esta necesidad porque sería normal en estos pacientes de presentación tardía del IAM.



Figura 11. Diagrama del comportamiento de marcadores cardíacos en sangre frente al tiempo después del inicio de los síntomas. Línea A, Mioglobina tras SCA; línea B, troponina tras SCA; línea C, CK-MB tras SCA; línea D, troponina cardíaca después de la angina inestable. (Panteghini M. Acute coronary syndrome. Biochemical strategies in the troponin era. Chest 2002; 122:1428-35).
- Los marcadores bioquímicos pueden ser útiles en otras situaciones tales como seguimiento del proceso de revascularización. La revascularización aguda es actualmente el proceso establecido para pacientes con SCA con elevación del segmento ST. Los objetivos para la terapia trombolítica y/o angioplastia coronaria transluminal percutánea son recanalizar las arterias ocluidas y reducir la mortalidad. Los marcadores cardíacos pueden ser utilizados para determinar el éxito o fracaso de tales terapias. Cuando la reperfusión es acertada, los pacientes con IAM que desarrollan circulación coronaria alternativa liberarán una cantidad de enzimas y proteínas a circulación (fenómeno de desagüe) en torno a los 90 minutos después de la iniciación de la terapia. La obtención de sangre 60 minutos después de iniciada ésta pueda ser útil en la determinación precoz de una reperfusión acertada pero, en casos de recanalización tardía, podría fallar. Aunque este intervalo es aceptable, podría retrasar cualquier decisión.
- Los marcadores cardíacos también se han utilizado para detectar la presencia de IAM perioperatorio en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos. El uso de marcadores cardíacos no específicos, tales como CK, CK-MB, mioglobina, y LD, han limitado su utilidad porque son liberados de tejidos no cardíacos. La utilidad de la troponina cardíaca, para la detección de IAM perioperatorio, ha demostrado ser superior a otros marcadores cardíacos tal como CK-MB.
- Establecer la gravedad del infarto puede ser útil como herramienta de investigación en ensayos clínicos de fármacos nuevos (por ejemplo, terapia trombolítica intravenosa, inhibidores de la trombina, e inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa) o de los procedimientos (por ejemplo, angioplastia) diseñados para limitar el grado de lesión del miocardio, o en estudios que implican lesión que ocurre cuando una arteria ocluida es perfundida repentinamente.
- Se ha establecido una recomendación para las plataformas del análisis y marcadores del infarto agudo de miocardio. El uso de CK-MB se ha sustituido por cTnT y cTnI por su disponibilidad y porque el coste para tales análisis llega a ser competitivo con los ensayos de CK-MB masa. Si un hospital está utilizando ya cTnT o cTnI, el comité de la NACB recomienda que las medidas de los isoenzimas de lactato deshidrogenasa y β-hidroxibutirato deshidrogenasa deben eliminarse inmediatamente, no hay ninguna recomendación en cuanto a la eliminación de las medidas para CK total. Este marcador es barato y fácilmente disponible en laboratorios clínicos, y puede ser muy útil para la detección de lesión o de enfermedad del músculo esquelético. La troponina cardíaca (T o I) es el nuevo estándar para el diagnóstico del infarto de miocardio y detección de necrosis celular, substituyendo a CK-MB.
- Como conclusión, el comité de la NACB destacó el establecimiento de las metas analíticas para los análisis de nuevos marcadores bioquímicos. Esto asistirá a fabricantes en la puesta a punto de nuevos procedimientos.

RESULTADOS


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