Síntesis de adn

Antibióticos II

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  Hay que actuar pensando en el bien del paciente y en el bien del “rebaño”, por lo que es necesario estudiar y conocer los casos en los que si se debería de ofrecer terapéutica con ATB a un paciente. Por ejemplo; en un paciente que se encuentra en una condición lo suficientemente mala, o grave, enfermo, “terminal”; este paciente no es candidato a terapia antibiótica. Recordar en el término de futilidad (acciones médicas que no van a redundar en un beneficio para el paciente). Esto con el fin de utilizar los conocimientos adquiridos en el curso para tratar a los pacientes que lo necesitan pero también para no tratar a los pacientes en los cuales representa un acto de futilidad.
  
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  Se presenta un resumen del mecanismo de acción de los diferentes antibióticos.
  

  Mecanismo de acción
  Pared bacteriana	Inhibidores de síntesis del ácido fólico	Síntesis de ADN	Síntesis proteica	Síntesis de ARN
  Penicilinas	Sulfonamidas: sulfametoxazol,	Fluoroquinolonas	Aminoglucósidos	Rifampicina
  Cefalosporinas	Sulfazalacina		Macrólidos	Nitroimidazoles
  Carbapenémicos	Primeramina		Ketólidos	Quinolonas
  Glucopéptidos	Trimetoprina		Lincosamidas
  Fosfomicina			Tetraciclinas
  Monobactamas:			Cloranfenicol
  Aztreonam			Oxazolidinonas
  Bacitracina			Estreptograminas

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  En esta imagen se muestra la composición a nivel molecular de la pared bacteriana; en el caso de los Gram(+) presentan una pared de peptidoglicano muy gruesa, a diferencia de la que se tiene en los Gram(-), los cuales presentan prácticamente solo una línea. Esta es la principal diferencia entre ambas bacterias, la forma en que tiñen, los antibióticos que se van a usar, como se defienden, entre otros. Los gran negativos presentan una gran cantidad de estructuras como el LPS que desencadena las reacciones en el hospedero (eg. shock séptico).
  

Agentes que Actúan Sobre la Pared Celular

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  β- lactámicos: provoca una disrupción en la pared bacteriana. Hace un hueco lo que produce estrés osmótico y la muerte celular.
  
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    Penicilinas
    
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    Cefalosporinas
    
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    Carbapenémicos
    
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  Glucopéptidos (Vancomicina)
  
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  Fosfomicina (No se tiene en el país)
  
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  Monobactamas: es una molécula única, más simple que a nivel mundial se utiliza para Gram(-), especialmente para Pseudomonas. Es muy utilizado en Europa.
  
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    Aztreonam
    
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  Bacitracina: se puede encontrar en presentación de cremas. Actúa en pared y es el antibiótico más fuerte que hay para algunas bacterias como lo es el Clostridium difficile; sin embargo, de forma sistémica es muy tóxico. Algunas personas han utilizado parches de bacitracina a nivel colónico y que uno de los nuevos fármacos para el tratamiento de este patógeno se orientan en esta línea.
  

β-Lactámicos:

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  Antes de hablar de estos medicamentos se cuenta es necesario revisar su estructura molecular, se trata de un anillo tiazolidínico, el cual puede tener otros nombres dependiendo de si se trata de una penicilina o cefalosporina; el cual es sustrato de las PBP (penicillin binding proteins).
  
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  La pared bacteriana se ensambla en un proceso que involucra cerca de 30 enzimas.
  
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  Las penicilinas inhiben el paso final de la transpeptidación a cargo de los PBP: es decir el entrecruzamiento del PG para formar la pared.
  
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  β- lactamasas también son PBP que hidrolizan el anillo β-lactámico. Por tanto en lugar de inhibir la síntesis de pared se unen a estas enzimas las cuales provocan la ruptura del anillo y su inactivación.
  

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  La resistencia a estos antibióticos va a estar dada principalmente por estos 4 mecanismos:
  

1. 
   β–lactamasas: Es el metabolismo más importante.
   

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  BLEA: Betalactamasa de Espectro Ampliado, es producida por muchas bacterias. Esta enzima también abarca a las cefalosporinas. La única forma de tratamiento de microorganismos que presentan este tipo de β-lactamasa es con el uso de carbapenémicos, los cuales mejoran la sobrevida.
  
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  Amp C: Se trata de un β-lactamasa que es inducible (Ampicilinasa tipo C), por medio del uso de cefalosporinas; tiempo de inducción es de 5-7 d. Las bacterias que se debería de asumir que pueden presentar este tipo de enzima son AMPCES: Acinetobacter y Aeromonas (en diarreas y mordeduras de serpiente), Morganella, Pseudomonas, Citrobacter, Enterobacter y Serratias. En estas bacterias es posible que en un inicio resulten sensibles en el antibiograma para cefalosporinas; si la infección es leve o si con 5-7 días de antibióticos puede resolver y no está en shock séptico, se puede utilizar las cefalosporinas o aminoglucósidos, o cualquier otra opción que se encuentre en el antibiograma. Por otra parte si se trata de una infección severa o por el tipo de infección se sabe que va a requerir un tratamiento más prolongado (ej. Pielonefrítis que tarda aprox. 14 días), si se da tratamiento con cefalosporinas va a fallar, debido a que se va a inducir la AmpC; por tanto se debe preferir el tratamiento desde el inicio con un carbapenémico.
  
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  Carbapenemasas: Son las que representan un mayor reto clínico, puesto que no se cuenta alterativos terarapéuticas. Estas son de tres tipos. Si se deberían de intentar aislar.
  
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    KPC: se refiere a la nemotecnia de Klebsiella productora de carbapenemasas, sin embargo también pueden presentarse en E. coli y Pseudomonas. Se está observando con mayor frecuencia.
    
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    Metalo-beta-lactamasas: estas enzimas presentan átomos de serina o de zinc, las que tienen zinc son las que presentan mayor espectro de sustrato (antibiótico). Son de varios tipos, las pseudomonas tienen mucho, pro actualmente se están observado enterobacterias con estas enzimas.
    
  • 
    NDM: se llama la Metalobetalactamasa Nueva Delhi; para estos casos tampoco se cuenta con otro antibiótico para darles. Se cree surgió en Paquistán y la india, paso a Inglaterra, Estados Unidos y ya se aisló también en Guatemala.
    
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  Oxacilinasas: son las menos importantes. Fueron nombradas por la reacción bioquímica.
  

2. 
   Disminución de la permeabilidad de la membana externa: Gram (–): para ejercer su acción en estas bacterias los β-Lactámicos deben de ingresar lo que es facilitado por medio de las porinas en la membrana externa. Por tanto uno de los mecanismos de resistencia se trata de la ausencia de porinas, lo cual se puede observar en algunos antibiogramas: “Probable impermeabilidad”.
   
3. 
   Bombas de eflujo: Gram (–). Se trata de una proteína transmembrana la cual tiene como función sacar las moléculas de antibiótico que ingresan en el espacio periplásmico. Las bombas de eflujo representan un gasto energético muy grande para la bacteria, se puede inducir que determinado microorganismo presenta una bomba de eflujo cuando es resistente a muchas familias de antibióticos (quinolonas, cefalosporinas, aminoglucósidos). Las pseudomonas son las que más tienen. Estas bombas no son selectivas generalmente.
   
4. 
   Menor afinidad del PBP
   

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  Por tanto para que un medicamento β-lactámico pueda funcionar necesita poder atravesar la membrana externa a través de la porinas, una buena afinidad con los sitios ligadores y además que no exista presencia de bombas de flujo ni presencia de β-lactamasas.
  
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  Estos cuatro mecanismos de resistencia son los que se pueden observar en bacterias como lo es la E. coli, sin embargo en Pseudomonas se pueden identificar otros mecanismos (alrededor de 8), como lo es la formación de vesículas para la eliminación de antibiótico, presencia de otras enzimas desactivantes de la acción antibiótica.
  

Penicilinas

Clasificación

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  Penicilinas naturales: G (benzatínica) y V: se cuenta con ellas en la CCSS.
  
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  Aminopenicilinas: A veces se cuenta con ellas en la institución y a veces no. Ampicilina, Amoxcicilina.
  
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  Penicilinas Resistentes a β-lactamasas
  
  • 
    Oxacilina es la más importante en este grupo, utilizado para staphyloccocus.
    
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  Carboxipenicilinas (anti-pseudomonas). No se cuenta con estas en la institución.
  
  • 
    Carbenicilina y ticarcilina
    
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  Ureidopenicilinas
  
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    Piperacilina combinada con Tazobactam en dosis estándar.
    

Características

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  Son tiempo dependiente (T/MIC).
  
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  Distribución adecuada, son ampliamente distribuidos: en pulmón, hígado, riñón, músculo, hueso, placenta, abscesos, peritoneo, y sinovial. Por esta razón los beta-lactámicos son los antibióticos más importantes (penicilinas, cefalosporinas y cabapenémicos).
  
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  Poca penetración: SNC (si penetran en presencia de inflamación), próstata (aquí las quinolonas son las que tienen ventaja).
  
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  Baja concentración intracelular (para estos casos se prefiere quinolonas o tetraciclinas): en algunas ocasiones se puede utilizar -lactámicos; como por ejemplo cuando la E. coli se encuentra intracelular, lo cual puede explicar la presentación clínica de algunas personas que presentan infecciones a repetición por este microorganismo. Estos se pueden tratar con Cefalosporinas pero se previenen con Nitrofurantoína.
  

Espectro de acción (muchas bacterias)

Efectos adversos

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  Anafilaxia: se debe tener cuidado con los pacientes que refieren haber presentado alguna reacción, debido a que la prueba de sensibilidad a la penicilina no se encuentra estandarizada; la cantidad utilizada es baja. Además se suele realizar priva de sensibilidad a los pacientes que se les prescribe antibiótico parenteral, sin embargo paciente muy alérgicos pueden morir al administrar ATB por vía oral.
  
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  Urticaria, enfermedad del suero, fiebre, diarrea
  
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  Hematológicos: plaquetopenia, neutropenia, anemia hemolítica; todos los miembros de este grupo pueden causar citopenias.
  
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  Hepatitis: Oxacilina.
  
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  SNC: Convulsiones (imipenem).
  
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  Nefritis intersticial. Presencia de cilindros leucocitarios y eosinófilos.
  

Cefalosporinas

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  Son de gran importancia, sin embargo cada vez han ido perdiendo terreno debido al desarrollo de resistencia hacia las cefalosporinas de primera generación. Todavía en se puede utilizar en infecciones de tracto urinario y piel principalmente en niños y además del beneficio de estos medicamentos por su seguridad en el embarazo para ITU.
  
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  Las de segunda generación no se cuenta con ellas en la CCSS, sin embargo son las que se encuentran indicadas como profilaxis quirúrgicas en casi todos los casos; como no se cuenta con ellos se utiliza de 1era (cefalotina) o los de 3era.
  
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  De los de tercera generación cefo, ceftria y cefta son los que se encuentran más accesibles para el tratamiento de pseudomonas. Cefixime no presenta actividad contra pseudomonas pero es un buen ATB para uso de manera privada puesto que la presentación es por vía oral.
  
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  Los de cuarta solo se presenta a nivel privado, es mucho más estable respecto a los ATBs de otras generaciones contra las -lactamasas. Es caro. Es utilizado con frecuencia a nivel privado para el tratamiento de neumonías. Se puede utilizar más en infecciones nosocomiales.
  
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  Los de quinta son llamados cefalosporinas con actividad para Staphylococcus aureus (SAMR). En el país se cuenta con Ceftaroline.
  
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  Cefalotina, Cefuroxime y un poco todavía Cefotaxime pueden presentar alguna actividad contra el SAMS, sin embargo es poco el nivel de éxito, por tanto la gran mayoría de las celulitis tratados con estos fármacos van a fallar; puesto que menos de 1/3 de estos microorganismos son sensibles.
  

Clasificación

Carbapenémicos

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  En la actualidad aproximadamente del 50-60% de la totalidad de aislamientos de enterobacterias en el HSJD presentan o una Amp-C o BLEAs. Lo que indica que cada vez es de mayor necesidad el uso de carbapenémicos. El “caballo de batalla” para el tratamiento de sepsis severa en los hospitales sigue siendo Meropenem.
  
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  Son moléculas más grandes que tienen actividad contra más PBPs (cefalosporinas atacan 2-3). Atacan a una mayor cantidad de subtipos diferentes de PBPs por lo que son más bactericidas por definición (ventaja).
  

Clasificación Clínica de Carbapenémicos

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  Ertapenem presenta el espectro más reducido, y se utiliza en su mayoría para el tratamiento de infecciones adquiridas en la comunidad; mayoritariamente usado a nivel privado. Presenta actividad muy limitada contra bacilos Gram negativos no fermentadores (no para Pseudomonas ni Acinetobacter). Sirve para las BLEAs.
  
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  Las del grupo 2 son las más importantes que presentan acción prácticamente contra todo: Pseudomonas y Acinetobacter y todas las -lactamasas de espectro extendido. Los dos ejemplos más clásicos son el Imipenem y Meropenem; el Doripenem es una molécula prácticamente igual, que presenta mayor estabilidad y se puede utilizar en infusiones más prolongadas.
  
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  El grupo tres son las que además de todas estas características tienen actividad contra a SAMR; ¡Una Súper Molécula! No obstante, se trata de una molécula muy grande por lo que no penetra a todos los sitios con facilidad, por lo que se encuentra en investigación.
  

Mecanismos de resistencia

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  Las carbapenémicos tienen su “Talón de Aquiles”; de lo más importante es de lo que se mencionó anteriormente: Carbapenemasas. Sin embargo para que estos mecanismos afecten a los carbapenémicos generalmente se necesita la presencia de más de uno, es decir, combinaciones; sobre todo para meropenem:
  
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    Metalo β- lactamasas
    
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    PBP de baja afinidad; menor importancia clínica.
    
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    Permeabilidad disminuida (falta de una porina puede inhibir el efecto de imipenem)
    
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    Bombas de eflujo
    

Uso de Carbapenémicos

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  No se utiliza este medicamento de primera entrada.
  
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  Se debe investigar si el paciente presenta factores de riesgo para tener una Amp C o una BLEA: hospitalizado, uso de Cefalosporinas previamente, aislamiento previo, pacientes con visitas constantes al hospital como los pacientes en tratamiento con quimioterapia, en programa de hemodiálisis.
  
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  Para infecciones adquiridas en la comunidad; neumonías, pie diabético, infecciones de piel y tejidos blandos, pielonefritis, entre otros NO HAY QUE USAR ESTOS ATBs DE ENTRADA.
  

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  BG- aerobios, incluyendo Acinetobacter y Pseudomonas
  
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  Sin actividad contra Stenotropomonas (neumonías de todo tipo) y Burkholderia cepacia (Neumonías en pacientes neutropénicos): estos microorganismos presentan una resistencia natural a estos ATBs. El tratamiento ideal para estos microorganismos son las Sulfas.
  
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  Anaerobios
  
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  Ertapenem carece de actividad contra Pseudomonas y Acinetobacter
  

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  Infecciones por bacterias multiresistentes en prácticamente cualquier localización: ITU, BN, Intrabdominales, pelvis, piel, hueso, SNC (meropenem), bacteremia, neutropenia.
  
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  Pancreatitis: En esta localización no se puede sustituir los carbapenémicos. Presenta superioridad ante cualquier otro ATB, puesto que ninguno presenta tanta penetración en este órgano. Por tanto la mayoría de las pancreatitis complicadas se termina prescribiendo meropenem; lo ideal sería punzar y cultivar la colección.
  

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  Similares a todos los β- lactámicos.
  
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  Imipenem se asocia más a convulsiones. Todos pueden producirlas, sin embargo se presenta en mayor cantidad con este fármaco por la interacción con el receptor GABA. Lo que disminuye le umbral convulsivo en general (Meropenem no interacciona tanto).
  
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  El Meropenem presenta interacción farmacológica con el Ácido Valpróico (baja los niveles del medicamento en un 30%), por tanto, a los pacientes que se encuentran en tratamiento con A. Valpróico se le debe cambiar el tratamiento o aumentar la dosis si es necesario usar Meropenem.
  

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  Siguiendo en la línea de los Gram negativos, en presencia de bacterias con Una KPC, Oxacilinasa o una Metalobetalactamasa de las que afectan carbapenémicos, tienen bacterias resistentes a carbapenémicos. La típica son las Pseudomonas. Se pueden observar en UCI o en Unidad de Quemados de los cuales en conjunto se aíslan de 3-4 por mes. La NDM en el hospital de Niños, y la KPC hubo dos casos en un salón de medicina y alrededor de 3 en cirugías. Para estos microorganismos hay que utilizar otras moléculas; por lo que se rescató la Polimixina E (Colistina). Cuando se presentan estos microorganismos no se utiliza solamente un fármaco, se utilizan combinaciones; por lo que se tiene también la Tigeciclina.
  

Colistina

La Polimixina

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  La Polimixina es un medicamento que se usó alrededor de los años 50, que se dejó de usar debido a su nefrotoxicidad y que actualmente a nivel mundial no existe un consenso de la dosis que se debe usar, se presenta una tendencia a la necesidad de utilizar dosis mayores, cercanas a las que produjeron nefrotoxicidad tiempo atrás para poder afectar a estas bacterias.
  
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  Concentración dependiente
  
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  Bactericida catiónico que altera la permeabilidad de la membrana (detergente): Emulsifica algunos péptidos y produce la formación de huecos en la pared.
  
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  Espectro: BG – Multiresistentes (excepto Serratia y Burkholderia cepacia)
  
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  Efecto adverso: Nefrotoxicidad; es muy efectivo a la dosis adecuada, sin embargo a la dosis adecuada presenta mayor probabilidad de nefrotoxicidad. Neurotoxicidad en algunos casos.
  

Tigeciclina

Glicilciclina

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  La Tigeciclina es una modificación de la Minociclina (de las tetraciclinas originales), es decir, esta no es una molécula nueva. Tiene un perfil adecuado para ciertas infecciones.
  
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  Efecto Bacteriostático: Inhibe la 30S. Este es su principal punto débil y la razón por la cual este medicamento no se utiliza solo. No presenta una gran potencia, por lo que se debe combinar, una combinación puede ser tigeciclina/colistina.
  
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  Espectro: CG+, BG- (excepto Pseudomonas y Proteus), atípicos intracelulares y anaerobios (C. difficile). Cobertura muy grande.
  
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  Otra característica importante es que alcanza concentraciones sanguíneas terapéuticas son fugases; es decir, se disemina rápidamente hacia los tejidos. Se absorbe muy rápido y dura menos de 2 horas en circulación, por lo que para el tratamiento de bacteremias o infecciones como endocarditis no es la mejor opción.
  
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  Efectos adversos: (raros, pero descritos) pancreatitis, náuseas y vómitos, trastornos de coagulación y fotosensibilidad.
  
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  Usos: Infección intrabdominal, piel y tejidos blandos, infección por germen MDR. Lo anterior es lo aprobado por la FDA, sin embargo se sabe que se utilizan en infecciones difíciles de tratar.
  
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  La dosis es de 100mg STAT y 50mg cada dosis.
  
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  Aztreonam es un antibiótico utilizado en Europa principalmente para Gram negativos principalmente. Sin embargo no se va a hablar. Fosfomicina es otro ATB utilizado en Europa del cual no se va a hablar.
  

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  En el caso de las Gram positivos, aparte de la Oxacilina cuando se trata de SAMS. Es la Vancomicina.
  

Vancomicina

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  Presenta un gran tamaño, por esta razón es que se ve limitado su paso hacia el SNC, por lo que se debe utilizar más dosis y además aprovechar la ventaja de la inflamación de la membrana hemato-encefálica; de aquí la discusión del uso de Dexametasona en meningitis, puesto que este último desinflama la membrana y por tanto penetra menos la membrana.
  
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  Es un medicamento bactericida y actúa inhibiendo la pared:
  
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    Inhibición de la pared bacteriana (D-ala-D-ala).
    

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  Staph caogulasa + y – (SAMR y SAMS)
  
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  Enterococos (Excepto faecium (en hemato y oncología), gallinarum, caseliflavus)
  
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  Neumococo
  
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  S. pyogenes, S. agalactiae
  
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  C. difficile: Medicamento de elección.
  
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  Hay que cuidar la Vancomicina!!!
  
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  Trabajan mejor en cuanto se encuentre mayor AUC sobre la MIC.
  
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  Distribución:
  
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    Pobre penetración a SNC (ventriculitis), ojo y pulmón (15-30%). En infecciones en estos lugares lo que se realiza es aumentar las dosis del medicamente, o en pacientes cuya farmacocinética se encuentra afectada (embarazadas, obesos, insuficiencia renal o pacientes muy sépticos) se debe seguir con niveles, lo que sutiliza es un nivel valle de vancomicina que va de 15-25 mg/dL. Más de 25 o incluso 30 si presenta un mayor riesgo de Toxicidad.
    
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    Adecuada en riñón, hígado, abscesos, cavidad abdominal, sinovia, pleura, piel
    
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  En pacientes que vienen con infección de piel tejidos blandos de la comunidad que vienen muy mal, en sepsis se prefiere utilizar combinación de oxacilina vancomicina y esperar el cultivo, debido a que el 1/3 de infecciones q son sensibles a oxacilina a pesar de que se les de vancomicina, se mueren más, que si son tratados con oxacilina.
  
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  Efectos adversos: se presenta sobre todo si se utiliza a niveles altos (como los mencionados) por más de 14 días y en conjunto con otros nefrotóxicos (lasix, aminoglucósidos, o pacientes sépticos).
  
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  Ototoxicidad (es poco, mayor con aminoglucósidos)
  
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  Nefrotoxicidad (sinérgico con otro nefrotóxico)
  
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  Hombre rojo: es el caso típico en el cual las personas creen que se presenta una reacción alérgica; el mecanismo si se relaciona con los mastocitos, sin embargo es más relacionado con la velocidad de infusión de la vancomicina; por lo que lo que se hace es disminuir la velocidad de infusión (se puede colocar en infusión continua). NO SUSPENDERLA. Alergia real es muy baja.
  
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  Plaquetopenia y neutropenia