Bibliografía. IntroduccióN




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PROCESOS CATALÍTICOS
EN LA SÍNTESIS DE
POLÍMEROS BIODEGRADABLES:
LACTIDAS
Y
OTROS BIOPOLÍMEROS


Asignatura: Procesos catalíticos.

Curso: 2008/2009.

Profesor: Dr. Jesús Cano.

Alumnos: Iván Arenas, Carlos ¿? y Sandra Medel.

ÍNDICE

  1. Introducción.

  2. Desarrollo.

    1. Polilactida (PLA).

  • Polimerización del ácido láctico para obtener el PLA:

    • Por policondensación.

    • Con apertura del anillo.

    1. ROP (Polimerización con apertura de anillo).

  • Tipos de polimerizaciones:

    • Aniónica.

    • Nucleofílica.

    • Catiónica.

  • Estereoquímica.

  • Catalizadores.

    • Grupo 1: Li.

    • Grupo 2: Mg, Zn, Ca.

    • Grupo 13: Al.

    1. Otros polímeros biocompatibles (poliésteres).

  • Poliglicol (PGL).

  • Policaprolactona (PCL).

    1. Aplicaciones.

  1. Conclusiones.

  2. Perspectivas de futuro.

  3. Bibliografía.


INTRODUCCIÓN

De la variedad de polímeros biodegradables conocidos, los poliésteres lineales alifáticos son particularmente atractivos y muy usados, especialmente aquellos derivados del ácido láctico (PLA), ácido glicólico (PGA) y sus copolímeros (PLGA).

Destacablemente estos polímeros no son sólo biodegradables (el esqueleto alifático del poliéster es intrínsecamente sensible al agua y el calor) sino también bioasimilables, ya que su hidrólisis en medios fisiológicos da ácido láctico y glicólico, componentes no tóxicos que se eliminan en el ciclo de Krebs como agua y CO2.

Además, el ácido láctico se puede obtener por fermentación de fuentes renovables como el maíz y la remolacha.

Los poliésteres están entre los polímeros sintéticos más versátiles, y se han usado ampliamente como fibras, plásticos y recubrimientos. En las tres últimas décadas, los poliésteres, especialmente polilactida (PLA), poliglicolida (PGL), policaprolactona (PCL) y sus copolímeros, han atraído la atención debido a sus aplicaciones biomédicas y farmacéuticas, como suturas quirúrgicas biodegradables y apoyos postoperativos de clavos y tablillas, o como medio para la liberación controlada de medicamentos. Los materiales de partida para PLA biodegradable y bioasimilable derivan del maíz, la remolacha y otras fuentes renovables. Dado que el agotamiento de fuentes petroquímicas está cerca, los polímeros renovables y respetuosos con el medio ambiente son importantes cada vez más para un futuro sostenible.

.

Este trabajo se basa en los procesos catalíticos de la síntesis de polímeros biodegradables, como son los poliésteres. Partiendo del caso particular de las lactidas, se desarrollarán los dos tipos de polimerizaciones usadas: condensación y polimerización con apertura de anillo. Haciendo especial hincapié en esta última y sus distintos tipos: polimerización catiónica, nucleofílica y aniónica. Se explicarán a su vez los aspectos estereoquímicos de varios procesos, así como comparativas entre distintos sistemas cuando sea posible.

A continuación, se mostrarán algunos de los ejemplos de catalizadores posibles para este tipo de procesos, haciendo una clasificación de acuerdo a los grupos de metales, y siempre teniendo en cuenta su carácter biocompatible.

Se tratarán brevemente otros poliésteres, como son los poliglicoles y las policaprolactonas.

Por último, se verán algunas de las aplicaciones y usos de estas síntesis poliméricas, así como sus perspectivas de futuro.

DESARROLLO

2.1. POLILACTIDA (PLA).



La síntesis del Ácido Poliláctico (PLA) permite potencialmente reemplazar polímeros provenientes de recursos no renovables. Debido a su biodegradabilidad, propiedades de barrera y biocompatibilidad, el biopolímero PLA ha encontrado numerosas aplicaciones ya que presenta un amplio rango de propiedades, desde el estado amorfo hasta el estado cristalino; propiedades que pueden lograrse manipulando las mezclas entre los isómeros D (-) y L (+), los pesos moleculares, y la copolimerización.

El éxito de la polilactida hace resaltar el potencial comercial y medioambiental de las plantas como fuente para los plásticos, debido a ciclos de vida renovables en los cuales el carbono es neutro.



Es importante elaborar estrategias hacia la síntesis de poliésteres alifáticos funcionalizados y en particular, desarrollar rutas para funcionalizarlos con relevancia biológica y moléculas compatibles.

  • POLIMERIZACIÓN DEL ÁCIDO LÁCTICO PARA OBTENER EL PLA:

Existen dos tipos de síntesis para obtener el PLA: la polimerización por condensación, y la polimerización con apertura de anillo (ROP: Ring-Opening Polimerization).

    • POR POLICONDENSACIÓN.

La reacción de condensación de un diol con un ácido dicarboxílico o la condensación de un hidroxiácido, ambas con eliminación de agua, fueron las primeras síntesis de poliésteres alifáticos.

Puesto que la condensación es una reacción de equilibrio,  existen dificultades para eliminar cierta cantidad de agua durante las últimas etapas de la polimerización lo cual limita el peso molecular del polímero obtenido por este método. Que el polímero obtenido sea de bajo peso molecular supone una desventaja.

Otro inconveniente de esta polimerización es la necesidad de conseguir muy altas conversiones para producir polímeros y esto da lugar a rigurosos requisitos en la posición del equilibrio de esterificación. Los métodos tradicionales para conducir al equilibrio de polimerización no suelen ser adecuados para la síntesis de poliésteres alifáticos.

En consecuencia, la mayoría de las investigaciones se han centrado en el método ROP.

Sin embargo, Mitsui Toatsu Chemicals ha patentado un proceso destilador azeotrópico usando un disolvente que permite un proceso de esterificación directo y finalmente obtener PLA de elevado peso molecular.



Otra técnica basada en esta polimerización se basa en la incorporación de carbohidratos en el esqueleto del poliéster. Los carbohidratos centran su interés en su alto grado de funcionalidad química. Son también una fuente renovable, abundante y relativamente económica, que acaban de establecerse como materiales biodegradables.

La síntesis química de poliésteres alifáticos con incorporación de carbohidrato requiere métodos de protección de los grupos funcionales hidroxilo secundarios. Guan y colaboradores han descrito recientemente un método de síntesis de un poliéster altamente sustituido de metil éter, derivado del dulcitol:



Este poliéster está altamente funcionalizado y es degradable, además de tener un comportamiento parecido al polietilenglicol (PEG).

    • POLIMERIZACIÓN CON APERTURA DEL ANILLO.

Un método particularmente conveniente para la síntesis de poliésteres es la polimerización con apertura de anillo (ROP) de ésteres cíclicos o lactonas.



La ventaja de la polimerización por ROP es que la reacción se puede controlar más fácilmente, variando así las características del polímero resultante de una manera más controlada. Debido a las ventajas de un buen control del peso molecular y la baja polidispersidad, muchos químicos se han centrado en desarrollar nuevos catalizadores para la ROP. En este aspecto, los complejos de coordinación con ligandos modificados juegan un papel importante no sólo en el peso molecular y la distribución de peso molecular, sino también en la producción de poliésteres estereorregulares.

El mecanismo general aceptado para la ROP implica iniciación por polimerización aniónica, catiónica o coordinación-inserción; o bien un mecanismo de monómero activado.

El mecanismo de coordinación-inserción comienza con la coordinación de la lactona al metal ácido de Lewis del complejo metal-alcóxido. El enlace acilo se rompe para dar la apertura del anillo y se genera una nueva especie metal-alcóxido a partir de la cual el ciclo puede reiniciarse:



Muchos metales han sentado precedente para iniciar la polimerización por coordinación-inserción. La característica común es poseer ácidos de Lewis con un metal-alcóxido lábil o un enlace amida a partir del cual se inicie la polimerización.

2.2. ROP.

  • TIPOS DE POLIMERIZACIONES.

POLIMERIACIÓN ANIÓNICA

La polimerización aniónica ha sido menos estudiada que la polimerización por inserción-coordinación. En este tipo de reacciones actúan especies con un marcado carácter básico y nucleofílico. Por ello los procesos de transesterificación y racemización pueden llegar a ser importantes, sobre todo en especies aniónicas cuya esfera de coordinación no esta saturada. Este echo hace que sea difícil de controlar la estereoquímica de la polilactida preparada.

Desde el punto de vista del mecanismo de reacción este puede ser de dos tipos. La reacción de polimerización por ROP puede iniciarse por una deprotonación del hidrógeno situado en alfa con respecto al grupo carbonilo del monómero cíclico. Tras este equilibrio ácido base el carbanión generado, estable por deslocalizacion con el grupo carbonilo, realiza un ataque nucleófilo sobre el grupo carbonilo de otro monómero, iniciándose así la polimerización.



Otro tipo de iniciación es por ataque nucleófilo del catalizador al grupo carbonilo del monómero, abriéndose el heterociclo y generando un intermedio alcóxido, capaz de reaccionar otra vez con otro monómero. El intermedio alcóxido esta estabilizado por coordinación al metal del catalizador.



Es fácil distinguir estos dos tipos de polimerización aniónica, pues en el primero el polímero solo contiene átomos procedentes del monómero, mientras que en el segundo caso el polímero contiene un grupo R proveniente del iniciador. Esta diferencia se puede estudiar, por ejemplo, por resonancia magnética nuclear.

Los ejemplos de iniciadores que dan polimerización aniónica son los alquil y alcoxi derivados de litio, potasio y magnesio.

Se ha estudiado la polimerización mediante terbutóxido de potasio y butil litio. Cuando se usan teste tipo de iniciadores se ve que actúan mediante ataque nucleófilo al monómero. La conversión no suele superar el 80% y, además, este tipo de iniciadores suele inducir procesos de racemización, con lo que la estereoquímica del polímero formado no se puede controlar.

También se ha estudiado este tipo de procesos mediante la generación in situ de alcóxidos primarios y secundarios de potasio y litio. Se observa que los rendimientos son significativamente mayores. Atendiendo a los espectros de 1H RMN se identifican los grupos terminales del polímero formado, concluyendo que existe una importante fracción de alcóxido usado en el iniciador que se ha incorporado a la cadena polimérica, por tanto se puede concluir que el proceso es mediante ataque nucleófilo del iniciador.

A pesar de usar una temperatura de unos 50º C se observa que apenas se da la racemización del polímero. además se obtiene la poli (L-lactida) isotactica, con una pureza óptica superior al 95%.

También se ha estudiado el efecto de añadir éter corona a los catalizadores de tercbutóxido de potasio y litio. Se esperaba que la adicción de este tipo de compuestos aumentara la conversión de la lactida en polímero, pero tuvo el efecto contrario. Esto se atribuyo a la formación de complejos entre al ión alcalino con la lactida.

Otro tipo de catalizadores que se estudio fue los complejos mixtos alquilitio-alcoxido de litio. Estos compuestos se prepararon con bifenol y EDBP como ligandos alcoxo. Se comprueba que usando un ligando voluminoso como el bencil alcoxi se evitan reacciones secundarias y se consigue una distribución de pesos moleculares estrecha. Estudios de 1H RMN permiten concluir que hay grupos bencil ester en el extremo de la cadena. Esto hace pensar que el mecanismo de polimerización no es un ataque nucleófilo del grupo bencil alcoxi, sino que primero se da una coordinación del monómero sobre el complejo de litio. Después el grupo bencil alcoxi ataca a la lactida cíclica sobre el carbono carbonílico, abriendo el heterociclo. Tras esto se coordina de nuevo otra molécula de monómero y la polimerización continua.





Se comprueba además que durante este proceso no se da la epimerización de los carbonos quirales de la lactida.

POLIMERIZACIÓN CATIÓNICA

La polimerización nucleófila y por coordinación-inserción son los métodos más comunes para realizar las ROP de lactidas y glicoles pero la polimerización catiónica también da buenos resultados .Se han realizado tres insatisfactorios intentos para este tipo de polimerización como fueron, en 1971, los de Schultz, sin embargo otros tuvieron mas suerte como fue el caso de Kricheldorf en 1980.

De todos los compuestos estudiados como iniciadores eficientes sólo el ácido metafluorosulfónico (HOTF) promueve los mismos así como su sal, metafluorosulfonato de metilo (MeOTF).El disolvente más efectivo usado en este tipo de polimerización es el nitrobenceno a unos 50 ºC para así obtener las condiciones de reacción más óptimas.

En relación con el espectro H-RMN y usando como iniciador MeOTF obtendremos grupos metil ester como terminales en el polímero y la polimerización ocurre vía compuestos de alquil-oxo y se presenta un crecimiento de cadena en dos pasos en los que se involucra un intermedio con apertura de anillo mediado por el iniciador MeOTF. Con todo ello se obtiene una polilactida ópticamente activa como demuestra el siguiente esquema:



Las cantidades de monómero e iniciador pueden ser variables. Como comenta la publicación, se obtienen resultados de polímeros de viscosidad similar pero no se sabe con exactitud cuales son los datos de pesos moleculares de los mismos por lo que los resultados obtenidos son inconsistentes. Sin embargo, si es posible demostrar que se ha obtenido un copolímero de lactida y glicol mediante este mecanismo de polimerización catiónica.

Por otro lado, resultados prometedores se obtuvieron combinando un acido (HCl en Et2O) y un agente prótico (H2O o ROH) para la polimerización de ε-caprolactona y δ-valerolactona en una disolución de CH2Cl2 y a 00C.En estos casos se obtiene una cadena con grupos éster terminales. Se demostró por H-RMN su estructura y además se concluyó que su peso molecular oscilaba entre 3000 y 14300 Da. La linealidad de la cadena se incrementó usando cualquiera de los dos agentes próticos mencionados. Todos estos datos fueron obtenidos mediante el uso de la técnica polimerización catiónica con monómero activo y fue desarrollada por Pencek. En ella el HCl actúa como catalizador en la reacción de transesterificación y el ROH es el iniciador. El siguiente esquema muestra un posible mecanismo para la reacción de polimerización de lactonas:



La polimerización catiónica es una alternativa al uso de la polimerización nucleófila.

POLIMERIZACIÓN NUCLEÓFILA.

Los usados en catálisis cada vez tienen más interés económico y medioambiental como alternativa viable para síntesis orgánicas. En este tipo de polimerización vamos a tratar con catalizadores como son enzimas (lipasas) y compuestos organocatalíticos (aminas, fosfinas, carbenos N-heterocíclicos) para reacciones de transesterificación como las ROP de lactidas. La catálisis nucleófila es muy usada con fines médicos porque genera productos no contaminantes.
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