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gastroenterología
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Marcela Henríquez y Rolf Raimann
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Bases fisiopatológicas del tratamiento de la encefalopatía portal
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Es un síndrome neuropsiquiátrico complejo caracterizado por alteraciones en la conciencia y comportamiento, cambios en la personalidad, signos neurológicos fluctuantes, asterixis o "flapping tremor" y cambios EEG distintivos. Ocurre en errores hereditarios del ciclo de la urea, enfermedad hepática aguda o crónica, y shunt venoso portosistémico. La encefalopatía puede ser aguda y reversible o crónica y progresiva. Ver tabla B-1.
El diagnóstico de encefalopatía hepática debe ser considerado cuando los siguientes 4 factores más importantes están presentes:
Enfermedad hepatocelular crónica o aguda y/o shunts extensos portosistémicos (esto último puede ser espontáneo, por ejemplo, secundario a hipertensión portal; o quirúrgico, por ejemplo, secundario a anastomosis portocava).
Alteraciones en la conciencia e ideación, la cual progresa desde confusión a estupor y finalmente coma.
Combinación de signos neurológicos, incluyendo asterixis, rigidez, hiperreflexia, signo plantar extensor, y raramente convulsiones, y
Un patrón de onda lenta (2 a 5 por segundo), de alto voltaje y característicamente simétrica (aunque no específica), en el EEG.
Se postulan varios mecanismos involucrados en la patogenia de la enfermedad, a los cuales va dirigido el tratamiento:
Acumulación de amonio por falla hepática y shunt portosistémico: Hay una disminución de la capacidad del hígado para detoxificar agentes nocivos para el SNC: Amoniaco, mercaptanos, GABA, ác. grasos. Además el amoniaco puede reaccionar con el glutamato (neurotransmisor excitador del SNC) para formar glutamina, causando depleción de éste. El tratamiento va dirigido hacia:
reducción de la producción
Restricción de la ingesta proteica: pero no a menos de 0.8 a 1 g/kg peso para poder mantener el balance nitrogenado. Se recomienda reemplazar las proteínas animales por proteínas vegetales, que además por su contenido en fibra dietética acelera el tránsito intestinal reduciendo el pH luminal y contiene igual cantidad de nitrógeno.
Inhibir bacterias colónicas productoras de Ureasa: disminuyendo el pH intraluminal (que es dañino para estas bacterias) con Lactulosa, o dando antibióticos como Neomicina (6g/día) o Metronidazol (800 mg/día). Cuidar efectos ototóxico y nefrotóxico del primero y alteraciones gastrointestinales y sistémicas del segundo: no usarlo por largos períodos.
reducción de la absorción
Administración de Disacáridos no absorbibles: que causan diarrea osmótica impidiendo la difusión del amonio bacteriano hacia la circulación. Lo más usado en el tratamiento de la encefalopatía es la Lactulosa (30-60 g/día). Además acidifica el ambiente y favorece el paso de Amonio desde la circulación al lumen intestinal.
Disminución del metabolismo del Amonio en los tejidos: para favorecerlo se adoptan dos vías:
Aumento de los sustratos para convertir Amonio en Urea y Glutamina: con la administración de Aspartato de ornitina (27 g/día en 3 dosis), o también Benzoato de Sodio (10 g/día).
Favorecer la acción de enzimas Zinc-dependientes: que transforman el amonio en urea, administrándole al paciente Sulfato de Zinc oral (600 mg/día por 3 meses). También es importante en la síntesis de DNA y proteínas y en la función de metaloenzimas.
Otros mecanismos, como activación del receptor de GABA-benzodiazepina por un nuevo ligando que deprime el SNC, no han logrado dar una clara mejoría.
Tabla B-1. Estados clínicos de encefalopatía hepática.
Estado
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Nivel de Conciencia
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Personalidad e Intelecto
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Signos Neurológicos
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EEG
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I
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Patrón de sueño invertido, inquietud
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olvido, confusión moderada, agitación, irritabilidad
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Temblor, apraxia, descoordinación, escritura alterada
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Ondas trifásicas
(5 ciclos/seg)
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II
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Letargo, respuestas lentas.
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Desorientación temporal, amnesia, disminuye la inhibición, comportamiento inapropiado
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Asterixis, disartria, ataxia, reflejos hipoactivos
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Ondas trifásicas
(5 ciclos/seg)
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III
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Somnoliento pero despierta a estímulos, confusión
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Desorientación espacial, comportamiento agresivo
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Asterixis, reflejos hiperactivos, Babinski (+), rigidez muscular
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Ondas trifásicas
(5 ciclos/seg)
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IV
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Coma
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descerebración
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actividad delta
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Efectos metabólicos del alcohol.
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Enfermedades relacionadas con la ingesta exagerada de alcohol:
Como promedio, el 20% de los pacientes de un médico son alcohólicos. Son enfermedades y manifestaciones clínicas relacionadas con el alcohol:
NEUROLÓGICAS:
Relacionadas a la abstinencia: Temblor, convulsiones, delirium trémens.
Relacionados a la ingesta crónica: neuropatías, miopatías, atrofia cerebral (no ha sido comprobado que sea consecuencia directa del abuso de OH), degeneración cerebelosa.
Trastornos específicos: Síndrome de Wernicke-Korsakoff (ataxia, oftalmoplejia y confusión, asociada a nistagmus, neuropatía periférica, signos cerebelosos e hipotensión.).
GASTROINTESTINALES: Esofagitis, gastritis, pancreatitis, hepatitis OH, cirrosis hemorragia digestiva.
HEMATOLOGICAS: Anemia megaloblástica, por déficit de ácido fólico. También puede haber anemia por enfermedades crónicas, por hiperesplenia (que a su vez aumenta el secuestro de otras series celulares) y por hemólisis.
ENDOCRINAS: Ginecomastia, atrofia testicular, amenorrea, infertilidad.
ESQUELETICAS: fracturas, osteonecrosis.
INFECCIONES.
Efectos Metabólicos del OH relacionados al daño hepático Crónico:
Existen evidencias epidemiológicas y experimentales que apoyan la relación entre daño hepático y alcohol. De éstas las más importantes son: a) las experiencias que muestran que la administración de alcohol a babuinos provoca daño hepático con características histológicas de hepatitis alcohólica y cirrosis; y b) los seguimientos realizados en Europa y Estados Unidos que demuestran que la mortalidad por cirrosis se reduce en forma substancial en situaciones históricas que han significado una disminución en el consumo de OH de la población, como fueron la 2º Guerra Mundial y la ley de prohibición en EEUU.
Se ha determinado que el daño hepático por OH se establece con una ingesta promedio de 200 gr al día por 15 años, siendo el umbral de 60 gr diarios en hombres y de 30 gr diarios en mujeres (umbral disminuye en anemia e hipertiroidismo). La mayor susceptibilidad femenina a desarrollar daño hepático por OH se explica por:
Un volumen de distribución menor para OH en las mujeres, por lo que se alcanzan alcoholemia superiores para una misma dosis.
Las mujeres tienen niveles menores de alcohol deshidrogenasa gástrica, enzima que contribuye al metabolismo del alcohol.
La anemia, frecuente en las mujeres de nuestro país, disminuye el umbral necesario para que exista DHC.
La etiología del DHC por OH es multifactorial:
Acción directa del OH sobre las membranas celulares, desorganizando las membranas lipídicas de éstas y promoviendo cambios adaptativos en su composición.
El OH es metabolizado por la OH deshidrogenasa (no inducible) y por el sistema microsomal hepático (citocromo P450 inducible.) El producto de la acción de ambos sistemas es el acetaldehido, el cual es extremadamente tóxico y reactivo:
Se une a fosfolípidos y proteínas.
Depolimeriza proteínas de la membrana plasmática.
Favorece la lipoperoxidación de ácidos grasos insaturados.
Se une a tubulina, dañando los microtúbulos del citoesqueleto.
Estimula la síntesis de procolágeno tipo I por las células de Ito.
La ingesta crónica de OH disminuye la metabolización de acetaldehído en acetato dentro de la mitocondria, elevando los niveles del primero.
La ingesta aguda de OH inhibe la eliminación hepática de los medicamentos que son metabolizados en el citocromo P450, aumentando la concentración de la droga en el plasma.
La inducción del citocromo P450 por la ingesta crónica de OH favorece la transformación de xenobióticos (ej. Benceno, Isoniacida, Paracetamol) a metabolitos tóxicos. Existe asociación estadísticamente significativa entre el abuso de OH y la incidencia de cáncer en la vía respiratoria y la vía digestiva alta, sitios de entrada para el tabaco y los carcinógenos de la dieta.
La acción de la OH deshidrogenasa libera gran cantidad de protones, que entran a la mitocondria y reoxidan NADH, causando aumento del consumo de oxígeno. El estado hipermetabólico establecido en estas condiciones es el responsable de la mayor labilidad de los hepatocitos de la zona 3 del acino observada en el DHC por OH (a este hecho contribuye también la mayor concentración de acetaldehido y otras sustancias tóxicas en esta zona). Se cree que el hipermetabolismo causado por la ingesta crónica de OH causaría además hipoglicemia y aumento d la síntesis de triglicéridos y cuerpos cetónicos.
La ingesta aguda de OH causa acumulación de grasa en el hígado a través de la movilización de lípidos desde la periferia. En la ingesta crónica dicha acumulación se debe al aumento en la síntesis y la disminución en la degradación de ácidos grasos en el hepatocito.
Existe un fenómeno autoinmune que explicaría la progresión del DHC por OH aún en pacientes que han dejado de beber:
Los aductos estables entre proteínas de membrana y acetaldehido y los cuerpos de Mallory favorecerían la formación de autoanticuerpos.
El aumento de las citokinas en cirróticos explicaría síntomas como la astenia, la anorexia, la fiebre, la neutrofilia y la reducción de la síntesis de albúmina en pacientes cirróticos. Las citokinas estimulan la proliferación de fibroblastos y la producción de colágeno por las células de Ito (TGFbeta).
Tanto en el líquido ascítico como en la sangre de cirróticos avanzados es posible encontrar endotoxinas, las que provendrían del intestino por aumento de la permeabilidad intestinal e incapacidad del sistema retículo-endotelial para detoxificarlas.
Niveles bajos de OH en la sangre son capaces de inducir hipoglicemia aguda durante la fase avanzada del período post-absortivo, mediante la inhibición directa de la neoglucogénesis, debido a que en esta etapa la glicemia depende exclusivamente de la neoglucogénesis. Además, existe aumento de la descarga insulínica luego de haber ingerido OH.
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Clínica y laboratorio de la hepatitis alcohólica.
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LESIONES PRODUCIDAS POR EL ALCOHOL EN EL HÍGADO
Son tres y pueden encontrarse en forma aislada, pero generalmente se encuentran coexistiendo en diversas combinaciones:
Hepatitis Alcohólica
Esteatosis
Fibrosis/Cirrosis
Suele haber una secuencia (y superposición) de hepatitis-fibrosis-cirrosis. La esteatosis también puede progresar a cirrosis aunque esto es muy raro.
Las lesiones histológicas de hepatitis alcohólica son las únicas propias de la enfermedad hepática por alcohol y también las que tienen mayor significado para el pronóstico. Éstas son: balonamiento de hepatocitos, cuerpos de Mallory, esteatosis, infiltración de PMN alrededor de los hepatocitos, fibrosis pericelular y colagenización del espacio de Disse.
La biopsia hepática es un elemento tanto de diagnóstico como de pronóstico. En su indicación debe considerarse cuidadosamente el factor riesgo/beneficio.
Las manifestaciones precoces de la enfermedad hepática por OH, en las que predomina la hepatitis alcohólica, tienen un rango de presentación que va desde el caso inaparente a aquel que progresa rápidamente a la muerte. En la mayoría de los casos los síntomas y signos son escasos e inespecíficos, por lo que la detección precoz depende de una adecuada sospecha y búsqueda de elementos confirmatorios en dos tipos de pacientes:
El bebedor exagerado conocido.
En el paciente que consulta por otra causa o con síntomas vagos, en los cuales hay datos anamnésticos y/o hallazgos del examen físico y de los tests habituales de laboratorio.
Detección precoz de manifestaciones inespecíficas:
Hallazgos clínicos: HTA leve, infecciones a repetición, arritmias, dispepsia, hipertrofia parotídea, hepatomegalia.
Hallazgo de laboratorio: aumento del volumen corpuscular medio (VCM), del ácido úrico, de los triglicéridos, del C-HDL y de las transaminasas.
Clinica de la hepatitis alcohólica.
Fatiga, anorexia, náuseas, baja de peso
Molestia o dolor en hipocondrio derecho
Fiebre inexplicada, leucocitosis
Presión arterial baja, circulación hiperdinámica
hepatomegalia, ictericia
arañas vasculares
Frecuentes son las infecciones intercurrentes
En algunos casos la insuficiencia hepática puede llegar a ser mortal.
Laboratorio de daño hepático por alcohol: Es importante para el diagnóstico.
Macrocitosis: VCM aumentada (es fácil de determinar, pero es inespecífica). Otras causas que la aumentan son: déficit de vitaminas B12 y ácido fólico, enfermedad hepática, antiepilípticos, cigarrillo y menopausia. Es el elemento de sospecha de una ingesta de alcohol exagerada.
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